«Quando è nato mio figlio Enrico, ormai 20 anni fa, con un cromosoma 21 in più, dopo un primo periodo di disorientamento e di attenzioni particolari verso il bambino che, per una malformazione all’intestino, aveva dovuto subire una serie di interventi, incominciai, da donna di scienza, a pormi delle domande e a cercare risposte.
Cominciai a chiedermi quale fossero le conoscenze scientifiche su questa malattia, con quali meccanismi molecolari la triplice copia del cromosoma 21 determinasse le caratteristiche cliniche tipiche della Sindrome di Down e se ci fossero proposte terapeutiche per migliorare il quadro clinico della sindrome.»
Con queste domande cominciai a studiare letteratura scientifica e più leggevo, più cresceva in me un senso di vuoto e di urgenza: nessuno aveva ancora trovato un filo che legasse le alterazioni genetiche proprie della copia in più del cromosoma 21, a quelle funzionali.
È con queste parole che la Dott.ssa Rosa A. Vacca, da anni impegnata nella ricerca, introduce la grande motivazione che l’ha spinta a documentarsi e a studiare in maniera sempre più approfondita la Sindrome di Down, condizione genetica con un’incidenza di circa 1 su 1000 neonati, caratterizzata dalla presenza di tre copie (anziché due) del cromosoma 21.
In Aleph, da oltre trent’anni, realizziamo laboratori nei quali le ricercatrici e i ricercatori amino lavorare per rendere il mondo un posto migliore. E quello che vi raccontiamo oggi è un progetto davvero speciale!
Esistono tre tipologie di Sindrome di Down, ognuna con specifiche caratteristiche.
- Trisomia 21 da non disgiunzione: durante la formazione dei gameti o dopo il concepimento avviene la cosiddetta non disgiunzione meiotica, che impedisce la corretta separazione dei cromosomi omologhi. Di conseguenza, l’embrione inizia a formarsi con tre copie del cromosoma 21 anziché le due consuete. Durante lo sviluppo dell’embrione la copia con tre cromosomi comincia a replicarsi in ogni cellula del corpo.
- Trisomia 21 a mosaico: solo alcune cellule hanno una copia extra del cromosoma 21.
- Traslocazione cromosomica: solo una parte del cromosoma 21 si rompe e si attacca ad un altro cromosoma.
«Chi nasce con questa sindrome può affrontare difficoltà cognitive, come imparare più lentamente o ricordare le cose con più fatica, e ritardi nello sviluppo motorio, come muoversi con meno agilità o coordinare i gesti quotidiani. Anche il linguaggio e la comunicazione possono richiedere più tempo e pazienza, mentre alcune sfide comportamentali, come ansia o iperattività, possono far parte del percorso quotidiano.
Dietro a questi sintomi c’è una spiegazione profonda: il cervello per lo sviluppo e le sue molteplici funzioni ha bisogno di energia e i neuroni, le cellule principali del cervello, hanno bisogno di energia costante per proliferare, formare nuove connessioni e adattarsi agli stimoli.» spiega la Dott.ssa.
È proprio all’interno del Cnr-Ibiom, l’Istituto di Biomembrane, Bioenergetica e Biotecnologie molecolari del Consiglio Nazionale delle Ricerche di Bari, che la Dott.ssa Rosa Anna Vacca, si interroga ancor di più sulla funzione delle centrali energetiche delle cellule corporee, ossia i mitocondri, che per anni aveva studiato proprio all’interno del suo centro.
«In alcuni lavori cominciava appena a comparire un’ipotesi nuova: forse i mitocondri, le centrali energetiche delle cellule, erano coinvolti in questa patologia.
Fu allora che dentro di me scattò qualcosa. Pensai: se i mitocondri non funzionano, le cellule hanno meno energia, e ancora di più il cervello, che di energia vive e si nutre.
Bisognava capire dove si inceppava il meccanismo di produzione di energia cellulare e provare a rimetterlo in moto. Forse era più semplice agire sul metabolismo cellulare piuttosto che a livello genetico. Decisi che era giunto il tempo di mettere quelle competenze al servizio della malattia di mio figlio.
Non era solo un percorso scientifico: era una scelta di cuore, di vita, di madre e di ricercatrice insieme.» racconta la Dott.ssa, spiegando il ragionamento alla base del suo studio.
I mitocondri sono organuli presenti nelle cellule, dotati di proprio DNA, responsabili della produzione di energia necessaria alla cellula per crescere e riprodursi. Essi sono in grado di convertire ciò che mangiamo in ATP, ossia in energia che le cellule corporee possono utilizzare.
I peggiori nemici dei mitocondri sono lo stress, la mancanza di sonno, l’errata alimentazione e le tossine.
Essi hanno un ruolo fondamentale nella neurogenesi, contribuendo attivamente allo sviluppo di nuovi neuroni.
«Negli individui con sindrome di Down, i mitocondri, le “centrali energetiche” delle cellule, funzionano in modo meno efficiente. Questo può rallentare la formazione di nuovi neuroni e ridurre la plasticità del cervello nei bambini, per questo la sindrome di Down è annoverata tra le malattie del neurosviluppo, ma anche in età adulta aumentano i danni causati dai radicali liberi, che con il tempo contribuiscono all’invecchiamento e alla degenerazione delle cellule nervose, per questo la sindrome di Down è anche annoverata tra le malattie neurodegenerative.»
I mitocondri: le centrali energetiche delle cellule
Insieme al suo gruppo di ricerca la Dott.ssa scopre che, nei casi di Trisomia 21, a causa dell’aumentata espressione dei geni del cromosoma 21, le vie interne di comunicazione si inceppano causando una reazione a catena: i mitocondri, le centrali energetiche delle cellule, non riescono più a lavorare al meglio e questo determinava la diminuzione dell’energia disponibile con un aumento dei radicali liberi e dello stress ossidativo.
«È come se il cervello, che ha bisogno di tanta energia per crescere e imparare, si trovasse a corto di carburante. Questo squilibrio mina la capacità di generare nuovi neuroni e di costruire nuove connessioni, quelle stesse che rendono possibile apprendere, ricordare, comunicare.
Queste difficoltà non restano ferme all’infanzia: con il passare degli anni si accentuano, trasformandosi in un invecchiamento precoce e in un rischio maggiore di neurodegenerazione.»
La Dott.ssa Rosa A. Vacca, nel suo studio, si concentra quindi sull’obiettivo di riattivare la bioenergetica dei mitocondri per ridurre lo stress ossidativo e prevenire i disturbi neurologici associati alla sindrome e lo fa rivolgendo l’attenzione a prodotti naturali.
«Tra le numerose strategie sviluppate per proteggere direttamente le cellule nervose, negli ultimi anni si è affermata la cosiddetta “neuroprotezione bioenergetica”. Questo approccio si basa sull’uso di composti, tra cui diversi polifenoli, in grado di stimolare l’attività dei mitocondri, aumentare le riserve energetiche cellulari e contribuire così a proteggere i neuroni.»
I polifenoli: flavonoidi, tannini, lignine, antrachinoni e melanine
In natura infatti esistono i cosiddetti polifenoli, ossia sostanze organiche naturali suddivise in 5 sottogruppi (flavonoidi, tannini, lignine, antrachinoni e melanine) con proprietà antiossidanti e antinfiammatorie in grado di proteggere le cellule dallo stress ossidativo.
«In natura esistono molecole di origine vegetale che, nate per proteggere le piante, esercitano effetti benefici anche sull’organismo umano.
Tra queste, i polifenoli rappresentano una delle classi più studiate e affascinanti, grazie alla loro azione multimodale. Più conosciuti per la loro azione antiossidante, capaci di contrastare i radicali liberi e preservare l’integrità delle strutture cellulari, i polifenoli attivano specifiche proteine regolatorie del metabolismo energetico e stimolano la formazione di nuovi mitocondri.
A queste funzioni si aggiungono la modulazione degli enzimi detossificanti, la stimolazione del sistema immunitario e la riduzione della neuroinfiammazione. Numerosi studi epidemiologici condotti sulla popolazione generale hanno dimostrato che un adeguato apporto di polifenoli attraverso la dieta, oppure tramite integrazione nutraceutica, contribuisce alla prevenzione di diverse patologie, in particolare quelle cardiovascolari, neurodegenerative e neuroinfiammatorie. Da queste evidenze è scaturita l’idea di valutare il potenziale dei polifenoli anche nella Sindrome di Down.»
La polidatina, un principio attivo naturale altamente assimilabile
È con queste parole che la ricercatrice spiega da dove è nata l’intuizione che ha portato il gruppo di ricerca a concentrarsi sugli effetti di prodotti presenti in natura, in particolar modo sulla polidatina.
Infatti la maggior parte degli integratori a base di polifenoli presenta un limite importante, ossia la scarsa biodisponibilità nell’essere umano. La biodisponibilità indica il grado e la velocità in cui la forma attiva di un farmaco raggiunge la circolazione sanguigna venendo assorbita. È un parametro importante per determinare l’efficacia di un integratore.
La Dott.ssa Vacca ci spiega come questi composti, durante l’assorbimento o all’interno delle soluzioni acquose, subiscano una riduzione notevole della loro efficacia.
Tra i polifenoli testati in modelli di Sindrome di Down compare l’epigallocatechina 3-gallato (EGCG), estratta dal tè verde: «L’epigallocatechina 3-gallato (EGCG), estratta dal tè verde, è stata studiata anche in sperimentazioni cliniche su adulti e bambini con Sindrome di Down.
I risultati di efficacia, però, non sono stati conclusivi, probabilmente a causa di differenze nelle formulazioni e nelle modalità di somministrazione, finalizzate a migliorarne l’assorbimento.»
Questo ha portato a concentrarsi su altri tipi di polifenoli, tra cui la polidatina, la quale, rispetto ad altri principi attivi naturali è altamente assimilabile:
«La polidatina ha un vantaggio significativo rispetto ad altri principi attivi naturali a base di polifenoli, è molecola altamente assimilabile e già disponibile in commercio in formulazione orosolubile brevettata da ricercatori del CNR. Questo la rende particolarmente promettente per la neuroprotezione bioenergetica.»
Essa infatti è un potente polifenolo naturale estratto dalla pianta asiatica Polygonum cuspidatum, utilizzata da secoli nella medicina tradizionale asiatica e presente anche nell’uva rossa, nelle arachidi o nel cacao.
Nella medicina cinese è conosciuta come "Hu Zhang" ed è usata come integratore alimentare antiossidante e antinfiammatorio per contrastare i radicali liberi e supportare la longevità cellulare e il sistema cardiovascolare (oltre che come rimedio analgesico, antipiretico, antimicrobico ed espettorante).
«Si tratta di un glucoside del resveratrolo, che le conferisce alcune caratteristiche uniche rispetto ad altri polifenoli: viene assorbita rapidamente a livello cellulare grazie ai trasportatori del glucosio, è idrosolubile, stabile in soluzioni acquose e resistente all’ossidazione enzimatica.
Numerosi studi hanno evidenziato i molteplici effetti benefici della polidatina sull’essere umano, in diverse condizioni patologiche. Tra questi, si segnalano proprietà antitumorali, capacità di potenziare l’efficacia dei chemioterapici, protezione cardiaca, azione anti-infiammatoria e antiossidante, e funzione neuroprotettiva.
La polidatina è approvata per l’uso umano sia negli adulti che nei bambini sopra i 3 anni di età ed è stata testata in studi clinici per una varietà di disturbi infiammatori cronici confermando sicurezza e potenziale terapeutico. La polidatina è inoltre presente in commercio sotto forma di compresse orosolubili con una buona palatabilità, adatte alla somministrazione anche nei bambini.», spiega la Dott.ssa Vacca.
La ricerca si è svolta in vitro in due macro fasi, testando cellule umane provenienti da aborti spontanei di feti, in parte caratterizzati da Trisomia 21 ed in parte sani.
Nella prima fase si è scoperto come la polidatina fosse in grado di ripristinare l’attività energetica mitocondriale portandola ai livelli delle cellule sane; nella seconda fase è venuta alla luce una scoperta incredibile, ossia la sua potente azione di modulazione genica in grado di ridurre il deficit funzionale cerebrale.
«In una prima fase di questo studio preclinico in vitro effettuato su cellule umane con trisomia 21, abbiamo testato la capacità della polidatina di riportare l’attività bioenergetica dei mitocondri a livelli di quella delle cellule “euploidi” ovvero sane, senza trisomia 21. Abbiamo inoltre testato come la polidatina avesse anche la capacità di ridurre la produzione eccessiva di radicali dell’ossigeno e previene i danni al DNA e l’invecchiamento cellulare causati dello stress ossidativo.
In una seconda fase dello studio abbiamo analizzato il meccanismo d’azione della polidatina e scoperto la sua azione di modulazione dei livelli del miR-155 e dei suoi geni target. È in questo momento che ci siamo resi conto che la polidatina non agiva solo come semplice antiossidante, ma ha la capacità di agire anche a livello genico ed è proprio la modulazione genica che riduceva il deficit funzionale e bioenergetico cellulare.»
È come se questa piccola molecola aiutasse il cervello e il corpo a ritrovare il loro ritmo naturale, offrendo nuove possibilità di prevenzione e protezione in una condizione di alterazione genetica.
Il grafico qui sopra, di cui abbiamo chiesto una spiegazione alla ricercatrice, mostra un altro aspetto fondamentale importante di questo studio: ossia la capacità della polidatina di riportare i livelli di miR-155 verso la normalità. Le persone con Sindrome di Down producono un eccesso di alcuni micro-RNA, come il miR-155, il quale blocca tre geni importanti per le funzioni dei mitocondri: la proteina CBL, la proteina TFAM, e la proteina BAG5 causando problemi energetici e stress ossidativo. Inoltre l’inibizione della proteina CBL in bambini con Sindrome di Down è legata allo sviluppo di alcune leucemie infantili.
È qui che entra in gioco la funzione della polidatina in grado di regolare i livelli di miR-155 così come ci spiega la Dott.ssa Vacca:
«Fin dai primi stadi dello sviluppo, le persone con sindrome di Down producono un eccesso di molecole di RNA espresse dal cromosoma 21 in eccesso. Tra queste ci sono anche i microRNA, piccole molecole di RNA che agiscono come interruttori e possono spegnere o ridurre l’attività di geni importanti presenti su altri cromosomi.
Noi abbiamo dimostrato che uno di questi microRNA, il miR-155, sovraespresso nelle cellule con trisomia 21, blocca geni chiave coinvolti nelle funzioni mitocondriali, tra questi la proteina CBL, essenziale nella regolazione della bioenergetica e nella segnalazione cellulare, la proteina TFAM, essenziale per la replicazione e la funzione del DNA mitocondriale e la proteina BAG5, che interviene nella corretta eliminazione di mitocondri danneggiati. Questo blocco causa alterazioni mitocondriali, deficit energetici, stress ossidativo e accelerazione dell’invecchiamento cellulare.
Inoltre, quando CBL (il cui nome scientifico è Casitas B lymphoma) è inibita dall’eccesso di miR-155, aumenta il rischio di insorgenza di alcune leucemie infantili, come le forme mieloidi e linfoidi, note per essere più frequenti nei bambini con Sindrome di Down.
La polidatina agisce proprio riportando i livelli di miR-155 verso la normalità. Così riattiva i geni chiave per la funzione mitocondriale, incluso CBL, aiutando le cellule a funzionare meglio.»
In altre parole, la polidatina potrebbe fornire alle cellule il sostegno necessario per svilupparsi, comunicare e resistere allo stress, con effetti positivi sullo sviluppo e sulla salute dei bambini con Sindrome di Down, oltre a potenziali benefici nella prevenzione di patologie associate alla sindrome.
La polidatina rappresenta quindi un integratore in grado di gestire alcuni sintomi della sindrome fin dalla nascita dei bambini con Trisomia 21, contrastando i difetti mitocondriali, lo stress ossidativo e le conseguenti patologie neurodegenerative, migliorando la qualità di vita del bambino e dando speranza e supporto alle famiglie, ma «per capire davvero come usarla al meglio, sarebbe necessario uno studio clinico attento e completo, che unisca la valutazione degli aspetti biologici e comportamentali con l’analisi di parametri cellulari e molecolari. Così si potrebbe verificare il suo potenziale, imparare a dosarla correttamente e scoprire come può integrarsi con altri trattamenti.
Tuttavia, la volontà di continuare questa ricerca è frenata dalla mancanza di finanziamenti specifici necessari per lo svolgimento delle diverse fasi necessarie alla ricerca clinica», conclude la Dott.ssa, appellandosi alla necessità di più fondi per poter proseguire nello studio.
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