Jennifer Grandis, medico e ricercatrice alla University of California di San Francisco, per anni ha operato pazienti con carcinoma squamoso della testa e del collo (HNSCC), uno dei tumori più diffusi al mondo: quasi 900.000 nuove diagnosi ogni anno. Nonostante la complessità degli interventi, la sopravvivenza spesso non migliorava e i pazienti dovevano affrontare complicazioni devastanti, come perdita della voce e difficoltà respiratorie.
A oltre 3.500 chilometri di distanza, sua sorella Joanna Rubin, veterinaria e fondatrice di una clinica in Pennsylvania, osservava lo stesso dramma nei gatti: tumori orali aggressivi, ma impossibili da rimuovere chirurgicamente per via delle dimensioni ridotte dell’anatomia felina. Senza una cura efficace, la maggior parte dei gatti sopravvive in media solo poche settimane.
Una nuova ricerca potrebbe cambiare le sorti dei gatti – e non solo.
La squadra di Grandis, insieme ai colleghi della UC Davis, ha sviluppato un approccio innovativo per bloccare STAT3, un fattore di trascrizione iperattivo nella maggior parte dei tumori umani e felini, associato a metastasi e resistenza ai farmaci.
Uno studio di fase I condotto sui gatti ha mostrato non solo la sicurezza del farmaco, ma anche i primi segnali di efficacia. La speranza è che questo lavoro possa aprire la strada a sperimentazioni future nei pazienti umani con tumori della testa e del collo.
STAT3, un bersaglio difficile da colpire
Molti tumori condividono lo stesso interruttore molecolare: STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3), un fattore di trascrizione che attiva i geni coinvolti nella sopravvivenza e nella proliferazione cellulare.
Quando è iperattivo – nella maggior parte dei tumori solidi ed ematologici – permette alle cellule cancerose di crescere senza controllo, resistere ai farmaci e sfuggire al sistema immunitario.
Da decenni le ricercatrici e i ricercatori cercano di spegnerlo, ma senza successo. STAT3 si trova nel nucleo della cellula, lontano dalla portata della maggior parte dei farmaci tradizionali, che agiscono meglio sulla superficie cellulare o all’esterno. Inoltre, a differenza di molti bersagli oncologici, non è un enzima: non catalizza reazioni chimiche, ma si lega al DNA per accendere o spegnere geni. Mentre gli enzimi possiedono spesso una “tasca” catalitica in cui i farmaci possono incastrarsi come tessere di un puzzle, STAT3 presenta una superficie ampia e relativamente piatta, priva di cavità sfruttabili. Per questo è considerato un bersaglio difficile da colpire.
Un’esca per bloccare i tumori
Per affrontare il problema, il gruppo di Grandis ha sviluppato lo STAT3 decoy ciclico (CS3D, cyclic STAT3 decoy). Decoy in inglese significa “esca” o “inganno”: una molecola che imita i siti del DNA a cui STAT3 si lega normalmente. In pratica, CS3D è un frammento di DNA sintetico costruito per sembrare il sito di legame naturale di STAT3. Quando il fattore di trascrizione ci si aggancia, rimane intrappolato e non può più attivare i geni che alimentano il tumore.
Il farmaco è stato testato in vitro su linee cellulari e organoidi di HNSCC e in vivo su topi impiantati con il tumore. In entrambi i casi, CS3D ha inibito la crescita del tumore, da solo o in combinazione con altri agenti oncologici. Questi risultati hanno permesso alle ricercatrici e ai ricercatori di portare il composto in clinica, ma non (ancora) su pazienti umani.
La sperimentazione felina
Lo studio, pubblicato su Cancer Cell, ha testato CS3D in un trial clinico di fase I con 20 gatti affetti da carcinoma orale. Non sono emersi segni di tossicità, a parte una lieve anemia in alcuni animali, anche alle dosi più elevate.
Benché la sicurezza fosse l’obiettivo principale, in diversi gatti si è osservato anche un beneficio concreto. Sette animali – circa un terzo dei partecipanti – hanno mostrato una stabilizzazione della malattia o persino una riduzione del tumore. In media, i gatti che hanno risposto alla terapia hanno vissuto più di cinque mesi dopo la diagnosi, una differenza significativa rispetto alle quattro-otto settimane tipiche. In alcuni casi il miglioramento era evidente: i tumori regredivano e i gatti tornavano ad alimentarsi e a muoversi con più energia.
Jak, un gatto nero di nove anni a cui erano stati concessi meno di due mesi di vita, ha ricevuto infusioni di CS3D per un mese. Ha superato il Natale, ha visto i figli dei suoi proprietari terminare gli studi ed è vissuto oltre otto mesi dopo la diagnosi. «È stato con noi in momenti importanti della famiglia. Ne è valsa la pena», ha raccontato la sua proprietaria.
Mettere sotto scacco la resistenza tumorale
Uno dei problemi più grandi della terapia oncologica è la resistenza: i tumori cambiano, accumulano mutazioni e i farmaci smettono di funzionare. Gli inibitori sviluppati finora agiscono a monte della cascata enzimatica, bloccando le proteine che attivano STAT3. Ma è una strategia fragile: basta una variazione nel bersaglio e il farmaco diventa inefficace.
CS3D invece agisce direttamente sulla funzione centrale di STAT3, il legame con il DNA. La molecola si inserisce esattamente nella regione dove STAT3 dovrebbe agganciarsi per accendere i geni del tumore. Se STAT3 mutasse in modo da non legarsi più a CS3D, non potrebbe comunque più legarsi nemmeno al DNA naturale, perdendo la sua funzione oncogenica.
In entrambi i casi – che cada nell’esca o che smetta di funzionare – il tumore ne esce indebolito.
One Health: una medicina condivisa
Questo studio sui gatti è un esempio di One Health, l’idea che la salute di animali e persone sia intrecciata. In oncologia i parallelismi sono numerosi: l’osteosarcoma colpisce rari adolescenti, ma è comune nei cani, che hanno permesso di testare immunoterapie oggi in fase clinica per i pazienti pediatrici.
Il melanoma orale del cane ricorda quello mucosale dell’uomo ed è servito a sviluppare vaccini terapeutici, mentre nei gatti, oltre al carcinoma squamoso, compaiono linfomi simili a quelli umani.
Anche altre specie hanno dato un contributo: i cavalli con melanoma cutaneo hanno offerto spunti per nuove immunoterapie, e persino i piccoli roditori da compagnia hanno aiutato a validare approcci di radioterapia.
Curare i tumori degli animali, insomma, non è solo un atto di benessere verso di loro: è anche un modo per accelerare le cure destinate a noi.