Come posso sapere in anticipo se un nuovo farmaco funzionerà contro la mia malattia? Ogni farmaco, prima di essere approvato, viene testato sugli animali e poi su alcune centinaia di volontari umani. Ma nessuno di questi è identico a me.
Anche se condividiamo circa il 99,9% del nostro DNA, ogni essere umano è unico, e la risposta a un farmaco può variare sensibilmente da persona a persona.
Per prevedere con precisione la reazione di un paziente, l’ideale sarebbe testare il farmaco su una replica perfetta di quell’individuo. Clonare una persona è ovviamente impossibile e non permesso, ma è possibile coltivare in laboratorio alcune delle sue cellule per creare repliche in miniatura dei suoi organi, chiamate organoidi.
Nel caso di pazienti oncologici, si possono ottenere anche copie dei tumori, chiamate tumoroidi, su cui testare terapie mirate. Ma quanto questi tumoroidi riproducono davvero il comportamento del tumore originale?
Uno studio pubblicato su Cell Stem Cell dalle ricercatrici e dai ricercatori della Perelman School of Medicine ha trattato in parallelo un paziente con glioblastoma e un tumoroide derivato dalle cellule del suo tumore.
La terapia ha ridotto il volume del tumore e del tumoroide, confermando che questi modelli possono essere strumenti preziosi per prevedere con precisione la risposta ai farmaci e personalizzare le cure.
Cos’è il glioblastoma e perché non esiste una cura?
Il glioblastoma multiforme (GBM) è il tumore cerebrale maligno più comune e aggressivo negli adulti, con un'aspettativa di vita di soli 12-18 mesi dalla diagnosi. Nonostante decenni di ricerca, non esiste una cura, e i trattamenti attuali – chirurgia, radioterapia e chemioterapia – possono solo rallentare di poco la progressione della malattia, anche a causa delle numerose recidive.
Una delle ragioni per cui il glioblastoma (GBM) è così difficile da trattare è che i tumori sono composti da diversi tipi di cellule che possono rispondere in maniera variabile alla terapia. Inoltre, i glioblastomi si riproducono rapidamente grazie formazione di nuovi vasi sanguigni e creano una forte immunosoppressione che ostacola l’attività delle cellule immunitarie.
Questi fattori riducono l’efficacia delle terapie immunitarie, come la CAR-T, che riprogramma le cellule T del paziente per individuare e distruggere le cellule tumorali. Sebbene approvata per alcuni tumori del sangue, come leucemie e linfomi, la terapie con cellule CAR-T ha mostrato risultati limitati nei tumori solidi. Nel GBM, il microambiente immunosoppressivo impedisce alle cellule T di penetrare nella massa tumorale. Di recente, uno studio pionieristico ha dimostrato l’efficacia di cellule CAR-T contro un glioma intrinseco diffuso del ponte, uno dei tumori cerebrali più letali. Ma la strada per rendere le CAR-T una valida opzione terapeutica per i tumori cerebrali è ancora in salita.
La sfida delle CAR-T contro il glioblastoma
Le ricercatrici e i ricercatori stanno studiando come creare versioni migliorate delle cellule CAR-T, ad esempio progettandole per colpire due bersagli contemporaneamente anziché uno solo. Il problema però è che mancano modelli efficaci per testare queste terapie, perché né le linee cellulari né i modelli animali riproducono fedelmente la complessità del microambiente tumorale del glioblastoma.
L’altro aspetto complicato è misurare la risposta del paziente ai trattamenti: non si possono eseguire regolarmente biopsie cerebrali e la risonanza magnetica non sempre è in grado di distinguere tra l’infiammazione generata dal trattamento e la progressione tumorale.
Organoidi: avatar per combattere i tumori
La risposta a entrambe queste sfide potrebbe risiedere nella tecnologia degli organoidi, o più precisamente, dei tumoroidi. Creati a partire dalle cellule tumorali dei pazienti, rappresentano una sorta di “avatar” del tumore, su cui testare le terapie prima (o durante) la somministrazione al paziente.
Oltre a offrire una riproduzione più accurata del tumore e del suo microambiente rispetto ai modelli tradizionali, i tumoroidi permettono anche di monitorare in tempo reale la risposta ai farmaci.
Per la creazione degli organoidi e dei tumoroidi, sono necessari diversi strumenti di laboratorio altamente specializzati. Per esempio, i bagni termostatici a secco vengono utilizzati per mantenere temperature precise durante i processi di coltura cellulare, garantendo condizioni ottimali per la crescita degli organoidi.
La maggior parte degli studi sugli organoidi è stata condotta in modo retrospettivo, con i trattamenti somministrati agli organoidi solo dopo essere stati applicati al paziente. Lo studio pubblicato su Cell Stem Cell è il primo a utilizzare i tumoroidi in parallelo al trattamento dei pazienti.
Sei organoidi per sei tumori: la cura in parallelo
Le ricercatrici e i ricercatori hanno creato organoidi dai tumori di sei pazienti con glioblastoma ricorrente sottoposti a intervento chirurgico all’interno di una sperimentazione clinica di Fase I per una terapia CAR-T a doppio target. Gli organoidi sono stati generati in 2-3 settimane, durante il recupero post-operatorio dei pazienti, prima che iniziassero la terapia CAR-T (mentre possono essere necessari mesi per coltivare abbastanza cellule tumorali in laboratorio per testare i trattamenti).
Gli organoidi creati dalle ricercatrici e dai ricercatori hanno riprodotto fedelmente le caratteristiche biologiche e molecolari dei tumori dei pazienti, incluso il microambiente tumorale, una delle principali limitazioni di altri modelli di GBM. La terapia CAR-T è stata somministrata ai pazienti 2-4 settimane dopo l’intervento chirurgico e agli organoidi nello stesso momento.
Nuovi modelli per la medicina personalizzata
Gli organoidi hanno mostrato una risposta correlata a quella dei tumori dei pazienti: la distruzione delle cellule tumorali negli organoidi era associata a una riduzione del tumore nei pazienti, misurata tramite risonanza magnetica e presenza di cellule T nel liquido cerebrospinale. I livelli di citochine immunitarie, indicatrici di tossicità, erano simili nei tumori e nei tumoroidi, suggerendo che questi modelli possono anche prevedere la comparsa di eventuali reazioni avverse e quindi aiutare i clinici a determinare i dosaggi più adeguati per il paziente.
«Il nostro studio preliminare ha mostrato successo nel correlare le risposte dei GBM ex vivo con quelle dei pazienti in vivo,» hanno concluso gli autori. «Questi risultati potrebbero aprire la strada a future applicazioni dei GBM per testare le risposte ai trattamenti e selezionare la terapia personalizzata più appropriata, nonché per stratificare i pazienti per le sperimentazioni cliniche.»