In Aleph, da oltre trent’anni, realizziamo laboratori nei quali le ricercatrici e i ricercatori amino lavorare per rendere il mondo un posto migliore. E quella che vi raccontiamo oggi è una ricerca davvero speciale!
Grazie ad un test del sangue che permette di determinare i livelli di Betaina nelle cellule è possibile identificare i soggetti a maggior rischio di fragilità, una condizione clinica caratterizzata da maggiore vulnerabilità agli stressor, disabilità e ospedalizzazione.
È questa l’interessante scoperta derivata dallo studio delle ricercatrici e dei ricercatori coordinati da Alessandro Usiello (Professore ordinario di Biochimica Clinica presso l’Università della Campania), Luigi Vanvitelli (Direttore del laboratorio di Neuroscienze presso il Ceinge di Biotecnologie Avanzate di Napoli) e da Enza Maria Valente (Prof.ssa di Genetica Medica e ricercatrice dell’Università di Pavia e Fondazione Mondino).
Un ruolo chiave nello studio è stato inoltre svolto dalla Prof.ssa Anna Maria D’Ursi e dalla Dr.ssa Carmen Marino (Università di Salerno), dalla Prof.ssa Mariangela Rondanelli, dalla Dr.ssa Clara Gasparri (Università di Pavia) e dal Dr. Alberto Imarisio, neurologo e dottorando presso l’Università di Pavia.
La Betaina è un aminoacido atipico fisiologicamente presente nel nostro organismo che contribuisce a fermare lo stress ossidativo delle nostre cellule e a ridurre il rischio cardiovascolare.
Il test del sangue ha prodotto risultati differenti: i livelli di Betaina risultano essere diversi nei soggetti pre-fragili, fragili e sani.
Entriamo nei dettagli della ricerca insieme al Professor Alessandro Usiello.
Un passo indietro: il ciclo della metionina
«La Betaina è una molecola coinvolta nel processo di rimetilazione, ossia, cedendo gruppi metilici (CH3) all’omocisteina, è coinvolta nel processo di trasformazione di quest’ultima in metionina.
L’omocisteina plasmatica è un amminoacido che, se presente in quantità alte nel sangue, comporta un elevato rischio di malattie cardiovascolari (come infarto del miocardio, ictus e aterosclerosi).»
Professore, può spiegarci il funzionamento del Ciclo della Metionina attraverso questo grafico?
«Il ciclo della metionina è un processo biochimico fondamentale che avviene nelle cellule di molti organismi, incluso il corpo umano. Questo ciclo metabolico inizia con la metionina, un amminoacido essenziale contenente zolfo che l'organismo può metabolizzare ma non produrre autonomamente.
Il processo inizia con la conversione della metionina in S-adenosilmetionina (SAM), un composto chiave che agisce come donatore universale di gruppi metilici. Questa molecola dona il suo gruppo metile a vari substrati cellulari, diventando S-adenosilomocisteina (SAH). La SAH viene successivamente idrolizzata in omocisteina e adenosina. L'omocisteina può seguire due vie: essere rimetilata per riformare metionina (completando così il ciclo) oppure entrare nella via della trans-sulfurazione per formare la cisteina.
La rimetilazione dell'omocisteina in metionina richiede donatori di gruppi metilici come il 5-metil-tetraidrofolato, la vitamina B12 e la Betaina. In condizioni di carenza di folati e vitamina B12, la Betaina assume quindi un ruolo essenziale: è l’unica molecola che può trasferire un gruppo metile all’omocisteina, mantenendo così attivo il ciclo della metionina.»
Questo ciclo svolge un ruolo centrale nel metabolismo cellulare, in particolare nella metilazione del DNA, delle proteine e dei lipidi.
Definizione delle molecole
Che cosa sono esattamente la Betaina e l’Omocisteina, e perché è importante controllarne i valori?
«Sono entrambi aminoacidi “atipici”, nel senso che non fanno parte dei 20 aminoacidi che concorrono a costruire le proteine del nostro organismo. Tuttavia hanno entrambi ruoli fondamentali per la vitalità delle nostre cellule, soprattutto in relazione al loro ruolo nel ciclo della metionina.»
La ricerca: fasi dell’esecuzione
Come avete condotto la vostra ricerca?
«Lo studio è iniziato dal reclutamento dei partecipanti presso l’Istituto Santa Margherita di Pavia.
Abbiamo selezionato soggetti anziani (età media 74 anni) senza patologie neurologiche o sistemiche che potessero influenzare il profilo metabolico. I partecipanti sono stati quindi valutati da colleghi medici e nutrizionisti, raccogliendo per ognuno informazioni dettagliate sullo stato di salute, la dieta, le capacità motorie e cognitive, l’umore e la composizione corporea.
Grazie a queste informazioni, i soggetti sono stati poi stratificati in 3 gruppi: sani, pre-fragili e fragili.
Al momento della valutazione clinica abbiamo raccolto un campione di sangue, su cui sono state quindi effettuate le analisi metabolomiche – tramite spettroscopia a risonanza magnetica nucleare, NMR – all’Università di Salerno.»
Da questa indagine sono emersi degli specifici profili biochimici in grado di distinguere i 3 gruppi di individui: questo è interessante perché indica che la fragilità è associata a specifiche caratteristiche metaboliche.
I risultati della ricerca
Le cosiddette persone 'pre-fragili', che si trovano appunto nel momento critico di passaggio, mostrano livelli più elevati di Betaina sia rispetto ai soggetti sani che a quelli fragili. Come mai?
«A questa domanda al momento non possiamo fornire una risposta certa. La nostra ipotesi di lavoro è che l’aumento della Betaina sia una risposta cellulare compensatoria, protettiva dell’organismo per far fronte a livelli anomali di stress ossidativo ed omocisteina che si verificano negli stadi iniziali della fragilità.
Questo meccanismo adattativo potrebbe poi venir meno nelle fasi più avanzate di questa sindrome: i soggetti fragili infatti avevano livelli di betaina inferiori rispetto a quelli pre-fragili. A questo riguardo sono in corso altri studi di biochimica per chiarire il meccanismo d'azione di questo amminoacido e soprattutto le basi molecolari sottese al suo anomalo aumento nei soggetti pre-fragili.»
Come è possibile quindi agire:
- verso i soggetti sani
- verso i pre-fragili (stato di salute intermedio tra quello di salute e di fragilità)
- verso i fragili?
«Su questo punto lascio la parola al neurologo, Alberto Imarisio!»
Alberto Imarisio: «Prima di tutto sarà necessario confermare i risultati del nostro studio in altre popolazioni indipendenti di soggetti pre-fragili e fragili. Se confermati, l’utilizzo di betaina potrebbe inserirsi all’interno di interventi multidimensionali volti a prevenire lo sviluppo di fragilità nelle persone anziane, magari al fianco di altre strategie che sono note per favorire il cosiddetto “healthy aging”. Alimentazione sana e completa, attività fisica regolare, controllo dei fattori di rischio cardiovascolare, mantenere la mente “allenata” tramite la lettura e le relazioni sociali»
La Betaina è una sostanza naturale estratta dalla barbabietola da zucchero da cui deriva il suo nome. Una supplementazione ed integrazione di Betaina possono rappresentare una buona soluzione nelle situazioni di carenza?
«La betaina è considerata un ingrediente sicuro e la sua supplementazione alimentare è approvata dalla Commissione Europea. Tra l’altro questo aminoacido è naturalmente contenuto in alimenti di uso comune, soprattutto nei cereali, alcune verdure e nei cosiddetti frutti di mare. Se i risultati del nostro studio saranno confermati, la supplementazione di betaina nella dieta potrebbe rivelarsi una strategia utile per rallentare la transizione verso la fragilità o addirittura per favorire un miglioramento clinico, cioè tornare allo stato “fit”, non fragile»
La Betaina è presente in farmacia sia sotto forma di integratore che di farmaco. In base a quale criterio si effettua una scelta tra le due opzioni?
Come mai la Betaina sotto forma di integratore viene sempre associata alle formulazioni di B12, Acido Folico e B6?
«La betaina come vero e proprio farmaco è indicata nel trattamento dell’omocistinuria, una rara malattia genetica causata dalla mancanza nell’organismo dell’enzima cistationina-beta-sintetasi, essenziale per la trasformazione dell’omocisteina in cisteina (vedi il grafico sopra). In questa malattia, l’assunzione di betaina consente di ridurre i livelli ematici di omocisteina, che si accumulano in modo eccessivo nei pazienti.
La betaina come integratore viene invece utilizzata nei casi di iperomocisteinemia lieve, non legati ad una specifica malattia. La sua associazione con vitamina B12, acido folico e vitamina B6 è necessaria per assicurare un corretto funzionamento del ciclo della metionina: come vedete nel grafico sopra, tutti questi cofattori sono coinvolti nel regolare l’attività, cioè la velocità, con cui il ciclo procede nel trasformare l’omocisteina in metionina e viceversa.»
Conclusioni e scenari futuri: come vede il futuro prossimo?
«La betaina è una molecola relativamente ancora poco conosciuta.
Dopo averla identificata come possibile marcatore della pre-fragilità, abbiamo fatto una ricerca della letteratura biomedica: abbiamo subito notato che pochissimi studi scientifici hanno valutato gli effetti della betaina sull’invecchiamento e più in generale sulla salute umana (ad eccezione della rara omocistinuria). Alcuni studi su modelli animali hanno evidenziato che un’assunzione moderata di betaina con la dieta può favorire il mantenimento delle abilità cognitive durante l’invecchiamento.
Questi dati, seppur preliminari, insieme ai risultati del nostro studio suggeriscono che la supplementazione della dieta con betaina potrebbe aiutare a mantenere un buono stato di salute – sia fisico che cognitivo – durante l’invecchiamento. I prossimi step saranno focalizzati a confermare questi risultati in popolazioni più ampie di soggetti anziani seguite nel corso del tempo: vogliamo verificare come i livelli ematici di betaina cambiano durante l’invecchiamento e come sono influenzati dalla transizione tra i vari stadi della fragilità.»