"How can you mend a broken heart?" cantavano i Bee Gees nella loro iconica ballata del 1971, un brano che ha fatto da colonna sonora a generazioni di cuori infranti. Da sempre fonte d'ispirazione per cantanti e scrittori, questa domanda ha iniziato a farsi strada anche tra gli scienziati, consapevoli che il cuore non può essere riparato con un semplice cerotto, né guarire da solo.
Quando subisce un danno da ischemia o viene messo sotto stress da ipertensione, obesità o diabete, è costretto a lavorare più duramente per pompare il sangue. Ma, a differenza di altri organi, non ha una reale capacità di rigenerare il tessuto perso: con il tempo si indebolisce, diventando sempre più rigido e meno efficiente. Si chiama insufficienza cardiaca la condizione per cui il cuore non riesce più a pompare sangue in modo adeguato alle esigenze dell’organismo. Ad oggi, non esiste una cura definitiva, ma solo terapie in grado di rallentare la progressione della malattia.
Nuove strategie sperimentali, però, promettono non solo di arrestarne il decorso, ma persino di invertirlo, correggendo i meccanismi genetici e molecolari alla base della patologia. È questa la direzione seguita da un team di ricerca del Nora Eccles Harrison Cardiovascular Research and Training Institute e della University of Utah School of Medicine, che ha recentemente testato una terapia genica sperimentale su un modello animale di insufficienza cardiaca.
Lo studio, pubblicato su Regenerative Medicine, dimostra che la somministrazione di un gene terapeutico non solo migliora la funzione cardiaca, ma aumenta anche la sopravvivenza degli animali trattati.
Quando il cuore soffre: i sintomi dell’insufficienza cardiaca
L’insufficienza cardiaca colpisce circa 40 milioni di persone nel mondo.
In Italia, si stima che oltre un milione di individui ne siano affetti, con circa 90.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno.
Questa condizione può avere diverse cause, tra cui malattie coronariche, ipertensione, diabete e obesità.
Tra i principali sintomi dell'insufficienza cardiaca rientrano affaticamento, respiro corto, gonfiore alle gambe e ritenzione di liquidi. Se non trattata adeguatamente con farmaci o cambiamenti nello stile di vita, può portare a gravi complicazioni, come edema polmonare, difficoltà respiratorie e, nei casi più severi, alla morte.
Le terapie attuali mirano a migliorare i sintomi, aumentare la qualità della vita e ridurre le ospedalizzazioni, ma non curano la malattia.
La terapia genica con cBIN1 e l’importanza dei vettori virali
Un recente studio condotto al Nora Eccles Harrison Cardiovascular Research and Training Institute e alla University of Utah School of Medicine ha dimostrato che la terapia genica può migliorare la funzione cardiaca e aumentare la sopravvivenza nei maialini nani con insufficienza cardiaca non ischemica e frazione di eiezione ridotta (HFrEF).
Le ricercatrici e i ricercatori hanno utilizzato un vettore virale innocuo per l’uomo per trasportare una copia aggiuntiva del gene cardiac bridging integrator 1 (cBIN1) nelle cellule cardiache degli animali. Questo gene codifica per una proteina essenziale nell’organizzazione della struttura cellulare e nella funzione dei cardiomiociti, le cellule muscolari del cuore. Studi precedenti avevano già evidenziato una riduzione dell’espressione di cBIN1 nei pazienti con insufficienza cardiaca, correlata a un peggioramento della malattia.
I risultati sono stati sorprendenti: i quattro suini trattati hanno mostrato un netto miglioramento della funzione cardiaca e sono sopravvissuti per sei mesi, il termine dello studio.
La terapia con vettore virale non solo ha impedito il peggioramento della malattia, ma ha innescato un processo di reverse remodeling, cioè il ritorno del cuore a una struttura più vicina a quella sana.
«Nella storia della ricerca sull’insufficienza cardiaca, non abbiamo mai visto un’efficacia simile. Se le terapie precedenti miglioravano la funzione cardiaca di circa il 5-10%, la terapia con cBIN1 ha registrato un incremento del 30%. È una differenza abissale», ha dichiarato il dottor Robin Shaw, co-responsabile dello studio e direttore del Nora Eccles Harrison Cardiovascular Research and Training Institute.
I vettori virali AAV nella terapia genica
La terapia genica utilizza spesso vettori virali per trasportare i geni terapeutici nelle cellule bersaglio, sfruttando la capacità naturale dei virus di introdurre materiale genetico nelle cellule. Questi vettori vengono resi sicuri eliminando i geni responsabili della replicazione e sostituendoli con il gene terapeutico.
Uno dei vettori più noti è l’adenovirus, impiegato anche in alcuni vaccini anti-Covid. I virus adeno-associati (AAV, adeno-associated virus) devono il loro nome al fatto di essere stati scoperti insieme agli adenovirus, ma a differenza di questi ultimi non sono patogeni per l’uomo e inducono una risposta immunitaria relativamente bassa. Questa caratteristica li rende ideali per trattare malattie genetiche e degenerative con meno rischi di effetti collaterali rispetto agli altri vettori virali.
Nel caso della terapia con cBIN1, le ricercatrici e i ricercatori hanno utilizzato il vettore AAV9, noto per la sua capacità di infettare sia cellule in divisione sia cellule quiescenti, come i cardiomiociti. Questa proprietà lo rende particolarmente efficace per il trattamento delle malattie cardiache, in cui è fondamentale ripristinare la funzione del tessuto muscolare del cuore.
Il ruolo della strumentazione da laboratorio nella terapia genica
Le indagini sulla terapia genica richiedono tecnologie di laboratorio avanzate per garantire risultati affidabili e riproducibili. Durante lo studio sulla terapia genica con cBIN1, per esempio, il team di ricerca avrà utilizzato strumenti come gli incubatori da laboratorio, fondamentali per mantenere condizioni ottimali di temperatura e umidità durante la coltura cellulare.
L’integrazione di questo strumento da laboratorio nella ricerca è essenziale per sviluppare nuove terapie e validare trattamenti innovativi come la terapia genica per l’insufficienza cardiaca.
Terapia genica e malattie cardiache: altri approcci promettenti
La terapia genica per le malattie cardiovascolari è un campo di ricerca in forte espansione e diversi approcci innovativi stanno emergendo.
Ad esempio, un team internazionale guidato da ricercatori dei Paesi Bassi ha identificato una proteina “ripara-cuore” chiamata Hmga1, che nei pesci zebra è in grado di riattivare i geni responsabili della riparazione cardiaca, favorendo la rigenerazione dei cardiomiociti.
Nel frattempo, AskBio, la divisione di terapia genica di Bayer, ha avviato nel 2024 uno studio clinico di Fase II su una nuova terapia genica, AB-1002, basata su un virus adeno-associato che trasporta il gene di una proteina chiamata inibitore-1. Questa proteina blocca l’attività della proteina fosfatasi 1 (PP1), un enzima coinvolto nella progressione dell’insufficienza cardiaca.
Altri approcci in fase di sperimentazione puntano ad aumentare l’espressione di fattori di crescita cardiaci o a correggere mutazioni genetiche responsabili di cardiomiopatie ereditarie.
Prospettive future: verso i trial clinici
I risultati della terapia genica con cBIN1 nei modelli animali suggeriscono che il trattamento potrebbe presto essere testato sull’uomo. Il team di ricerca, in collaborazione con l’azienda biotech TikkunLev Therapeutics, mira a presentare la richiesta per l’avvio di uno studio clinico alla Food and Drug Administration (FDA) entro l’autunno del 2025.
Ma prima sarà necessario completare una serie di test di sicurezza, compresi studi di tossicologia e valutazioni sull’eventuale presenza di immunità preesistente al vettore AAV9. Si stima infatti che il 50-70% della popolazione potrebbe avere sviluppato anticorpi contro varianti naturali di AAV o adenovirus, dopo esservi entrata in contatto nell’ambiente. Questo potrebbe innescare una risposta immunitaria contro il vettore virale, compromettendo l’efficacia della terapia o, nei casi più gravi, causando effetti collaterali severi.
Ma qualora i risultati fossero confermati sull’essere umano, la terapia genica con cBIN1 potrebbe inaugurare una nuova era nel trattamento dell’insufficienza cardiaca, non più limitandosi a rallentare la progressione della malattia, ma invertendone il decorso e ripristinando la funzione del cuore.