Nel 2019, a Donna Gustafson è stato diagnosticato un tumore al pancreas. Aveva 66 anni. Oggi ne ha 72 e, statisticamente, non dovrebbe essere qui: per questa malattia, solo circa il 13% dei pazienti è vivo a cinque anni dalla diagnosi.
Eppure, sei anni dopo, Donna viaggia, ha festeggiato l’anniversario di nozze e progetta il futuro.
È una delle 16 persone arruolate in uno studio clinico di Fase 1 condotto al Memorial Sloan Kettering Cancer Center, in cui è stato testato un vaccino terapeutico a mRNA progettato su misura per il tumore di ciascun paziente. I risultati preliminari, presentati al congresso annuale dell’American Association for Cancer Research, mostrano che in metà dei pazienti il vaccino ha attivato una risposta immunitaria. Tra questi, 7 su 8 erano ancora vivi a distanza di 4–6 anni dall’intervento chirurgico, senza segni di recidiva.
Un risultato significativo, benché ancora preliminare, per uno dei tumori più aggressivi.
Tumore al pancreas, il “killer silenzioso”
Il tumore al pancreas rappresenta circa il 3% di tutte le diagnosi oncologiche, ma pesa in modo sproporzionato sulla mortalità. In Europa è già tra le principali cause di morte oncologica, con oltre 130.000 decessi ogni anno. Anche in Italia l’impatto è significativo: circa 14.000 nuove diagnosi annue e una mortalità che resta tra le più alte.
La malattia è insidiosa e resta a lungo silenziosa, con sintomi vaghi che compaiono spesso quando il tumore è già avanzato. Anche quando è operabile, tende a recidivare. E, soprattutto, risponde poco alle terapie disponibili: chemioterapia, radioterapia e immunoterapia hanno finora avuto un impatto limitato. Il risultato è che il tasso di sopravvivenza negli anni è rimasto quasi uguale: circa il 13% dei pazienti è vivo a cinque anni.
Il mistero dei “long survivor”
Eppure, una piccola quota di pazienti sopravvive molto più a lungo. Analizzando i loro tumori, le ricercatrici e i ricercatori hanno scoperto che presentano una maggiore presenza di cellule immunitarie infiltranti, in particolare linfociti T.
A richiamarli potrebbero essere i neoantigeni, proteine anomale generate da mutazioni genetiche delle cellule tumorali. Assenti nelle cellule sane, queste proteine possono essere riconosciute come estranee e attivare una risposta immunitaria.
Nella maggior parte dei pazienti, però, questo riconoscimento non avviene spontaneamente: il tumore resta, di fatto, invisibile.
Riattivare il sistema immunitario
È proprio su questo limite che si basa l’idea dello studio: usare un vaccino a mRNA per rendere il tumore nuovamente visibile al sistema immunitario.
Il vaccino autogene cevumeran è una terapia personalizzata. Dopo la resezione chirurgica, il tumore viene sequenziato per identificare le mutazioni più rilevanti. Attraverso strumenti computazionali, vengono selezionati i neoantigeni con maggiore probabilità di attivare una risposta immunitaria.
Il vaccino contiene le istruzioni – sotto forma di mRNA – per produrre questi neoantigeni nell’organismo. In questo modo, il sistema immunitario viene addestrato a riconoscerli e ad attaccare le cellule tumorali che li esprimono.
I risultati dello studio di Fase I
Nello studio di Fase 1, 16 pazienti operati sono stati trattati con il vaccino, insieme a chemioterapia e immunoterapia.
In 8 pazienti, il vaccino ha attivato una risposta immunitaria misurabile. Di questi, 7 erano ancora vivi a distanza di 4–6 anni dall’intervento. Nei pazienti che non hanno risposto, invece, la sopravvivenza è stata nettamente inferiore, con una mediana di circa 3, 4 anni.
A fare la differenza tra i due gruppi sembrano essere proprio i linfociti T specifici contro i neoantigeni – sia i CD8+, capaci di uccidere direttamente le cellule tumorali, sia i CD4+, che sostengono la risposta immunitaria – rimasti attivi per anni dopo la somministrazione.
Gli effetti collaterali sono stati legati soprattutto alla chemioterapia, che resta la componente più difficile del percorso. Il vaccino è stato invece ben tollerato, senza eventi avversi significativi.
Diversi pazienti, a distanza di anni, hanno ripreso una vita attiva: viaggi, attività quotidiane, controlli che non mostrano segni di recidiva.
Dal COVID ai vaccini contro il cancro
La tecnologia alla base di questo approccio è la stessa resa popolare dai vaccini contro il COVID-19. Ma mentre nei vaccini profilattici l’obiettivo è prevenire un’infezione, i vaccini terapeutici contro il cancro hanno lo scopo di riattivare il sistema immunitario per contrastare una malattia già in corso.
La sfida, però, è ancora più complessa. Le cellule tumorali non sono entità estranee come virus o batteri, ma cellule dell’organismo che hanno accumulato alterazioni genetiche, spesso diverse da paziente a paziente. Queste mutazioni le rendono diverse dalle controparti sane, ma non sempre abbastanza da essere riconosciute dal sistema immunitario come una minaccia. Per questo è cruciale identificare bersagli altamente specifici, come i neoantigeni, e costruire una risposta su misura.
Alcune aziende stanno già investendo in questa direzione. Moderna, ad esempio, sta sviluppando vaccini a mRNA personalizzati già in sperimentazione clinica, in particolare contro il melanoma, in combinazione con immunoterapie esistenti.
Una medicina sempre più su misura
I risultati sono incoraggianti, soprattutto alla luce della prognosi tipica del tumore al pancreas, ma restano preliminari. Lo studio coinvolge un numero limitato di pazienti e solo una parte di questi ha mostrato una risposta al vaccino.
Per questo è già in corso uno studio di Fase 2, che servirà a verificare se questi risultati possono essere confermati su scala più ampia. Al di là dei risultati clinici, lo studio indica anche una direzione più ampia: quella di una medicina sempre più personalizzata, in cui le terapie vengono progettate sulle caratteristiche specifiche del tumore di ciascun paziente. Un approccio ancora complesso e difficile da scalare, ma che potrebbe ridefinire il modo in cui vengono sviluppati i trattamenti oncologici.
Cover Photo: Dr. Vinod Balachandran.