L’unico modo sicuro per non ammalarsi di tumore è non nascere.
Così recita una celebre frase del manuale di Anatomia Patologica "Robbins". Ogni organismo pluricellulare, nel momento stesso in cui nasce, stipula un patto silenzioso con la natura: avrà la possibilità di crescere, rigenerarsi ed evolversi in modi infinitamente più complessi rispetto a un organismo unicellulare. Ma questo straordinario potenziale ha un prezzo.
Una spada di Damocle che pende sulla sua testa fin dalla nascita: la possibilità che una delle sue cellule, un giorno, decida di ribellarsi.
Il cancro è proprio questo, il prezzo da pagare per essere fatti di miliardi, trilioni di cellule. Ogni volta che una cellula si divide, esiste la possibilità che qualcosa vada storto: una mutazione nel DNA, un errore nella replicazione, una proteina che smette di funzionare. Se quell’errore conferisce un vantaggio alla cellula (una crescita più rapida, una resistenza alla morte) c’è il rischio che, moltiplicandosi, dia origine a un tumore.
Eppure, non tutti gli organismi pluricellulari sembrano pagare questo prezzo allo stesso modo. Elefanti, balene e altri giganti del regno animale vivono a lungo e hanno corpi immensi, composti da un numero di cellule enormemente superiore al nostro.
Parafrasando una celebre frase attribuita a Einstein sul calabrone: secondo la teoria, questi animali dovrebbero ammalarsi di cancro molto più spesso. Ma loro non lo sanno e vivono, in media, una lunga vita libera da tumori.
Anzi, sorprendentemente, accade il contrario: questi animali sviluppano il cancro con una frequenza molto bassa.
A spiegare questo paradosso apparente è quello che oggi conosciamo come “paradosso di Peto”, un enigma biologico che potrebbe offrirci indizi fondamentali per comprendere i meccanismi alla base della resistenza al cancro e, forse, imparare a replicarli.
Il paradosso di Peto
La correlazione tra dimensioni corporee e incidenza del cancro esiste, ma solo all’interno di una stessa specie. Per esempio, nelle razze di cani più grandi il rischio di sviluppare il cancro è maggiore rispetto a quelle più piccole; lo stesso accade negli esseri umani, dove l’incidenza di alcuni tipi di tumori aumenta con l’altezza. Questa correlazione, invece, non si applica tra specie diverse.
Questo fenomeno è stato descritto negli anni ’70 dall’epidemiologo Richard Peto. Animali enormi e longevi, come gli elefanti o le balene, sono gli ignari protagonisti di questo paradosso biologico: se ogni divisione cellulare è un’occasione per un errore potenzialmente cancerogeno, questi giganti dovrebbero ammalarsi di cancro più frequentemente, ma non è così. Come fanno a eludere i limiti imposti dalla loro biologia?
Elefanti africani e una sorveglianza genetica sovradimensionata
Come spesso avviene, la risposta è “scritta” nel DNA. Attraverso l’analisi comparata dei genomi degli animali, le ricercatrici e i ricercatori hanno scoperto, ad esempio, che l’elefante africano possiede fino a 20 copie di un gene chiamato TP53, mentre gli esseri umani ne hanno una sola, che è mutata nella maggior parte dei tumori. La proteina codificata da questo gene, chiamata p53, è un importante oncosoppressore, ovvero protegge l’organismo dal cancro.
Più recentemente, gli scienziati hanno identificato anche una moltiplicazione del gene LIF (Leukemia Inhibitory Factor), con un particolare focus su una variante chiamata LIF6. Questo gene ha una storia piuttosto affascinante: è stato "spento" probabilmente moltissimo tempo fa e poi... Resuscitato!
Confrontando il genoma di diverse specie di elefanti e di piccoli mammiferi, gli scienziati hanno scoperto che LIF6 è uno “pseudogene” riportato in vita. Gli pseudogeni sono sequenze genetiche simili a quelle di un gene attivo, ma che non vengono più espresse nella cellula. Possono però essere “rianimati”, attraverso mutazioni casuali nella loro sequenza.
Così è stato per l’elefante, che non solo si è dotato di un vero e proprio arsenale molecolare (p53) contro il cancro, ma ha anche resuscitato un gene ancestrale, LIF6, che in caso di danno genetico può intervenire per attivare l’apoptosi, cioè il suicidio programmato della cellula compromessa.
Il mistero dei lamantini e l’assenza che protegge
Ma non sempre il trucco sta nell’avere più geni. Talvolta, l’arma segreta è l’assenza. È il caso del lamantino dei Caraibi (West Indian manatee) e dei suoi parenti stretti: dugongo, irace, e perfino l’elefante stesso. In queste specie, studi recenti hanno scoperto la perdita di geni fondamentali per la necroptosi e la piroptosi, due forme di morte cellulare altamente infiammatorie, tra cui MLKL e RIPK3. Alcuni tipi di necroptosi, infatti, possono favorire la diffusione metastatica dei tumori.
Capibara: giganti tra i roditori
Il capibara, il roditore più grande del mondo, pesa fino a 65 kg. Eppure, la frequenza con cui sviluppa il cancro non è più alta di quella dei suoi cugini topolini. Gli scienziati hanno individuato un’espansione di due famiglie geniche: MAGEB5 (melanoma antigen family B5) e GZMB (granzyme B). Entrambe sono coinvolte nella risposta immunitaria mediata dai linfociti T, in particolare nel riconoscimento e nell’eliminazione delle cellule anomale. È come se il capibara avesse potenziato il proprio sistema immunitario per pattugliare il corpo alla ricerca di cellule cancerose.
Una strategia che potrebbe suonare familiare, perché è la stessa che medici e ricercatori usano per combattere il cancro quando somministrano farmaci immunoterapici, che hanno esattamente la stessa funzione.
La balena della Groenlandia e il tempo come alleato
Poi c’è la bowhead whale, la balena della Groenlandia, uno degli animali più longevi del pianeta. Alcuni esemplari superano i 200 anni. Come fa a mantenere un corpo sano per così tanto tempo, nonostante un numero di cellule astronomico? Anche qui, il segreto è scritto nel genoma. Studi recenti hanno scoperto una duplicazione del gene CDKN2C, un potente inibitore del ciclo cellulare, e livelli elevati della proteina CIRBP, che protegge il DNA dai danni indotti dallo stress.
Ma le balene hanno dalla loro anche un altro alleato fondamentale: il tempo. Poiché sono animali di dimensioni enormi, anche i loro tumori devono crescere notevolmente per manifestarsi clinicamente. Questo processo richiede tempo, perché il tumore deve accumulare un numero sufficiente di cellule tumorali aggressive per raggiungere dimensioni significative. Durante questo intervallo, possono accadere due cose: le difese naturali dell'animale potrebbero avere il tempo necessario per riparare il DNA danneggiato e distruggere le cellule precancerose; oppure, e questa ipotesi è ancora in fase di studio, potrebbero formarsi quelli che vengono chiamati “iper-tumori”.
Nonostante il termine inquietante, gli iper-tumori potrebbero rivelarsi vantaggiosi per l’animale. Si tratterebbe di gruppi di cellule particolarmente aggressive che "rubano" risorse al tumore principale, impedendogli di crescere oltre una certa dimensione letale.
Una lezione di evoluzione
Ognuno ha sviluppato la propria strategia per sfuggire alla morsa del cancro. In alcuni casi moltiplicando i geni-sentinella, in altri smontando processi infiammatori rischiosi, potenziando la risposta immunitaria o rallentando il metabolismo, che genera sottoprodotti tossici come le specie reattive dell’ossigeno.
Altre specie, invece, non hanno investito granché in questa direzione. I roditori più piccoli, ad esempio, vivono vite brevi e si riproducono rapidamente: il cancro, che spesso colpisce dopo la maturità, non rappresenta una minaccia rilevante. In questi casi, l’evoluzione non ha investito risorse nella difesa dai tumori, ma piuttosto nella rapidità nel lasciare discendenza.
La nostra specie si trova a metà strada. Abbiamo vite relativamente lunghe e un cervello che ci permette di comprendere, studiare e forse imitare i meccanismi di difesa degli altri animali. Lo studio comparato del genoma di queste specie resilienti potrebbe portarci a scoprire nuovi bersagli terapeutici, potenziare la diagnosi precoce o addirittura prevenire la comparsa dei tumori attraverso interventi molecolari.