Circa 166 milioni di anni fa, la coppia XY che nei mammiferi determina il sesso dell’individuo era formata da due cromosomi molto simili tra loro. Nel corso dell’evoluzione, però, il cromosoma Y si è progressivamente accorciato, perdendo gran parte dei geni che un tempo condivideva con il cromosoma X. Secondo alcune stime, potrebbe addirittura scomparire del tutto tra circa 10 milioni di anni, lasciando spazio ad altri meccanismi genetici per la determinazione del sesso.
Il singolo individuo, però, potrebbe fare i conti con la perdita del cromosoma Y già nell’arco della vita.
Con l’avanzare dell’età, infatti, alcune cellule maschili possono perdere questo cromosoma, un fenomeno noto come mosaic loss of Y. Per molto tempo si è pensato che si trattasse di un cambiamento innocuo.
Ma mentre l’evoluzione consente alla specie di adattarsi, nel singolo individuo la perdita del cromosoma Y potrebbe avere conseguenze. Negli ultimi anni diversi studi hanno collegato questo fenomeno a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari, tumori e declino cognitivo.
La scomparsa del cromosoma Y
Il cromosoma Y è uno dei cromosomi più piccoli del genoma umano, con appena 51 geni codificanti per proteine. Ma non è sempre stato così: le ricostruzioni evolutive suggeriscono che in origine ne avesse oltre 1.500.
Una delle ragioni principali del suo accorciamento è che il cromosoma Y è meno soggetto ai fenomeni di ricombinazione che contribuiscono alla riparazione del DNA e si trova nelle cellule germinali dei testicoli, che subiscono molte divisioni cellulari: tende quindi ad accumulare mutazioni dannose con maggiore facilità.
Questo processo di progressiva degradazione non è esclusivo della nostra specie. In alcuni roditori, come il ratto spinoso giapponese o le arvicole talpe, il cromosoma Y è già scomparso e i sistemi genetici che determinano il sesso sono stati profondamente riorganizzati.
Anche se il cromosoma Y umano dovesse scomparire in futuro – secondo alcune stime tra circa 10 milioni di anni – non significherebbe quindi la fine del sesso maschile: altri meccanismi genetici potrebbero semplicemente prendere il suo posto.
Il cromosoma Y si perde anche con l’età
La progressiva scomparsa del cromosoma Y è quindi un fenomeno che riguarda la storia evolutiva della specie e si sviluppa su tempi lunghissimi. Ma qualcosa di simile può accadere anche su scala molto più breve, nell’arco della vita di un individuo.
Con l’avanzare dell’età, alcune cellule maschili perdono il cromosoma Y durante la divisione cellulare. Questo fenomeno, noto come loss of Y chromosome (LOY), è oggi considerato l’alterazione genetica più comune negli uomini.
La probabilità aumenta con l’età. Si stima che circa il 2,5% degli uomini di 40 anni presenti cellule prive di cromosoma Y, mentre la percentuale può arrivare a circa il 40% negli uomini di 70 anni e al 57% negli uomini di 90 anni. Anche fattori ambientali contribuiscono al fenomeno: per esempio il fumo è associato a una maggiore frequenza di perdita del cromosoma Y.
Il risultato è che, con il tempo, il corpo può diventare una sorta di mosaico genetico, in cui alcune cellule mantengono il cromosoma Y mentre altre ne sono prive.
Se è vero che il cromosoma Y si è progressivamente accorciato nel corso dell’evoluzione senza conseguenze apparenti, ed è comunque destinato a scomparire, la sua perdita durante l’invecchiamento potrebbe invece non essere priva di rischi. Un articolo pubblicato su The Conversation ripercorre le ricerche più recenti che collegano questo fenomeno a diverse condizioni legate all’invecchiamento.
Un legame con diverse malattie
Numerose ricerche hanno osservato che la perdita del cromosoma Y nelle cellule del sangue è associata a un aumento del rischio di diverse patologie legate all’invecchiamento, tra cui tumori, malattie cardiovascolari e morbo di Alzheimer. Alcuni studi hanno inoltre collegato il fenomeno a una maggiore mortalità per COVID-19, che potrebbe contribuire a spiegare almeno in parte la maggiore vulnerabilità osservata negli uomini durante la pandemia. La perdita del cromosoma Y è stata anche associata a esiti clinici peggiori nei pazienti oncologici.
Questi risultati, però, indicano soprattutto correlazioni, non necessariamente un rapporto diretto di causa ed effetto. Un esempio classico è la relazione tra vendite di gelati e annegamenti: sebbene entrambi aumentino durante l’estate, non è certo il gelato a causare gli incidenti in acqua, ma il caldo che spinge più persone al mare e a consumare spuntini freddi.
La perdita del cromosoma Y potrebbe contribuire direttamente allo sviluppo di alcune malattie, per esempio alterando la regolazione di geni coinvolti nella crescita cellulare o nella risposta immunitaria. Ma un’ipotesi, altrettanto plausibile, è che un’instabilità genetica più generale renda le cellule sia più inclini a perdere il cromosoma Y sia più predisposte a sviluppare tumori o altre patologie. Gli studi in corso aiuteranno a capire se esiste un nesso di causalità, e di quale tipo.
Il caso del cancro
Il legame tra perdita del cromosoma Y e tumori è uno dei più studiati. Da tempo si sa che molte cellule tumorali perdono questo cromosoma, un fenomeno osservato in diversi tipi di cancro e particolarmente frequente nel tumore della vescica, dove può interessare fino al 40% dei casi negli uomini. Nel 2023 uno studio ha mostrato che la perdita del cromosoma Y è associata a una maggiore aggressività di questo tumore negli esseri umani.
Un lavoro più recente pubblicato su Nature ha suggerito che la perdita del cromosoma Y potrebbe non riguardare soltanto le cellule tumorali, ma coinvolgere anche alcune cellule del sistema immunitario. In particolare, le cellule immunitarie prive del cromosoma Y sembrano meno efficaci nel riconoscere e attaccare il tumore.
Un’ipotesi è che siano le cellule tumorali stesse ad attirare selettivamente cellule immunitarie che hanno già perso questo cromosoma, oppure a indurre una più generale instabilità cromosomica nelle cellule immunitarie circostanti attraverso segnali molecolari ancora poco compresi.
Il ruolo del cromosoma Y nel corpo umano
Il fatto che la perdita del cromosoma Y sia associata a così tante condizioni diverse suggerisce che questo piccolo cromosoma svolga funzioni più importanti di quanto si pensasse.
Oltre al gene SRY, responsabile della determinazione del sesso maschile durante lo sviluppo embrionale, il cromosoma Y contiene decine di altri geni attivi in vari tessuti del corpo. Alcuni partecipano alla regolazione dell’espressione genica, altri sono coinvolti nella stabilità del genoma o nella regolazione del ciclo cellulare, e alcuni sono stati identificati come soppressori tumorali.
Molti di questi geni hanno una copia equivalente sul cromosoma X, quindi sia uomini sia donne ne possiedono normalmente due copie complessive. Quando una cellula perde il cromosoma Y, però, questa ridondanza viene meno e l’equilibrio dell’espressione genica potrebbe alterarsi.
Il cromosoma Y ospita inoltre numerose sequenze non codificanti, che non producono proteine ma generano molecole di RNA coinvolte nella regolazione dell’attività di altri geni. Anche queste potrebbero contribuire agli effetti osservati quando il cromosoma viene perso.
Solo negli ultimi anni il DNA del cromosoma Y è stato completamente sequenziato. Comprendere meglio il ruolo dei suoi geni e delle sue sequenze regolatorie potrebbe aiutare a spiegare perché la sua perdita, apparentemente marginale, sia associata a effetti così ampi sulla salute.
Cover Foto di Sangharsh Lohakare su Unsplash.