Se l’Alzheimer fosse un sentiero di montagna, all’inizio lo percorreremmo senza particolari difficoltà. Nel primo tratto il percorso è tranquillo e lineare, interrotto solo da qualche “inciampo” leggero che permette comunque di riprendere il cammino: qualche dimenticanza, nomi che sfuggono, piccoli rallentamenti della memoria.
Poi, quasi senza accorgersene, il sentiero cambia. Si fa tortuoso, con curve improvvise, tratti scivolosi e voragini che si aprono all’improvviso, inghiottendo tutto: dai ricordi più recenti alle abilità quotidiane più semplici.
Non è possibile sapere con certezza quanto sarà lungo questo percorso, né quali ostacoli si incontreranno lungo la strada. Ma una cosa è certa: fino a oggi, la via sembrava a senso unico. Una volta imboccata, si poteva solo rallentare il passo, tappare qualche buca, aggirare qualche ostacolo, mai tornare indietro.
Eppure, uno studio appena pubblicato su Cell Reports Medicine da una equipe di università e centri di ricerca degli Stati uniti suggerisce che, almeno nei modelli animali, quella strada potrebbe avere una via di ritorno. Non aggirando la malattia né rallentando semplicemente i sintomi, ma intervenendo su uno dei suoi meccanismi più profondi: il rifornimento di energia nel cervello.
Cos'è l’Alzheimer
L’Alzheimer è la forma più comune di demenza e rappresenta circa il 60–70% di tutti i casi. Oggi nel mondo ne soffrono oltre 55 milioni di persone, un numero destinato quasi a triplicare entro il 2050 a causa dell’invecchiamento della popolazione. Solo in Europa si stimano più di 9 milioni di pazienti.
Dal punto di vista biologico, la malattia è caratterizzata dall’accumulo di placche di beta-amiloide e grovigli di proteina tau nel cervello. Questi processi innescano una cascata di eventi: neuroinfiammazione, disfunzione sinaptica, perdita neuronale e progressivo deterioramento delle reti cerebrali, in particolare nell’ippocampo e nella corteccia.
Rallentare l’Alzheimer
Per decenni, le terapie disponibili si sono concentrate sul trattamento dei sintomi, che esordiscono con la perdita della memoria episodica per poi estendersi a funzioni cognitive più complesse: linguaggio, orientamento, capacità decisionali. Farmaci come gli inibitori dell’acetilcolinesterasi o la memantina rendono la trasmissione sinaptica temporaneamente più efficiente, senza però modificare il decorso o arrestare la degenerazione dei neuroni.
Negli ultimi anni, però, qualcosa è cambiato. Sono arrivati i primi anticorpi monoclonali diretti contro la beta-amiloide, come lecanemab e donanemab, approvati (o in fase avanzata di approvazione) per pazienti nelle fasi iniziali della malattia. Questi farmaci agiscono su uno dei meccanismi centrali dell’Alzheimer: riducono il carico amiloide nel cervello e rallentano il declino cognitivo, ma non lo arrestano né, tantomeno, lo invertono.
Un problema di squilibrio energetico?
Lo studio delle ricercatrici e dei ricercatori della Case Western Reserve University, University Hospitals (UH) e Cleveland VA Medical Center ha rimesso in discussione questo paradigma, assegnando un ruolo centrale a una molecola chiave del metabolismo cellulare: il NAD⁺ (nicotinammide adenina dinucleotide).
Il NAD⁺ è essenziale per la produzione di energia, la riparazione del DNA e il corretto funzionamento dei mitocondri. Senza di lui, le cellule – e in particolare i neuroni, altamente energivori – faticano a sopravvivere.
Con l’età, i livelli di NAD⁺ diminuiscono fisiologicamente in tutto l’organismo. Nell’Alzheimer, però, il problema sembra amplificato. Analizzando cervelli umani post-mortem e modelli murini della malattia, le ricercatrici e i ricercatori hanno osservato una riduzione molto più marcata del NAD⁺ rispetto all’invecchiamento normale. Questo squilibrio energetico contribuisce a una serie di eventi patologici: aumento dello stress ossidativo, disfunzione sinaptica, neuroinfiammazione e, infine, perdita neuronale.
NAD+ elisir di giovinezza?
Negli ultimi anni, anche il marketing si è accorto dell’esistenza del NAD⁺. Integratori come nicotinamide mononucleotide (NMN) e nicotinamide riboside (NR), a base di precursori del NAD⁺, vengono spesso presentati come un carburante della giovinezza e un potenziale antidoto alle malattie neurodegenerative come l’Alzheimer. Le evidenze scientifiche, però, sono ancora limitate dal numero esiguo di trial clinici sull’uomo.
A questo si aggiungono i rischi legati a un aumento eccessivo e non regolato del NAD⁺. Questa molecola è una risorsa energetica fondamentale per le cellule, in particolare per quelle che si dividono rapidamente, ma non distingue tra cellule sane e malate. Fornirne di più può quindi sostenere anche la sopravvivenza di cellule tumorali o pre-tumorali.
P7C3-A20 e i modelli murini di Alzheimer
Per ripristinare l’equilibrio del NAD⁺, il gruppo di ricerca guidato da Kalyani Chaubey e Andrew Pieper ha utilizzato invece una molecola chiamata P7C3-A20. A differenza dei comuni precursori del NAD⁺, questo composto non aumenta indiscriminatamente i livelli della molecola, ma si limita ad aiutare le cellule a mantenerli entro un range fisiologico, anche sotto stress.
Gli esperimenti sono stati condotti su due modelli murini di Alzheimer: uno basato su mutazioni umane che alterano il metabolismo dell’amiloide, l’altro su una mutazione della proteina tau.
In entrambi i modelli, i topi sviluppano un quadro che ricapitola molti aspetti dell’Alzheimer umano: deterioramento della barriera emato-encefalica, degenerazione assonale, neuroinfiammazione, ridotta neurogenesi ippocampale, deficit sinaptici e gravi compromissioni cognitive.
Invertire la traiettoria dell’Alzheimer
Le ricercatrici e i ricercatori hanno testato P7C3-A20 in uno scenario preventivo e in uno terapeutico. Nel primo caso, il farmaco ha prevenuto l’insorgenza della malattia, nonostante la presenza delle mutazioni genetiche responsabili dell’Alzheimer. L’aspetto più innovativo è emerso però quando il trattamento è stato avviato in una fase avanzata: in questi animali, il ripristino dell’equilibrio del NAD⁺ ha determinato una regressione delle principali alterazioni patologiche a carico della barriera ematoencefalica e delle sinapsi e a una riduzione della neuroinfiammazione.
Parallelamente, è stato osservato un parziale o completo recupero delle funzioni cognitive: i topi trattati hanno mostrato maggiore propensione all’esplorazione di oggetti nuovi, migliore memoria spaziale e motoria e prestazioni superiori nei test comportamentali che valutano ansia e depressione.
Il miglioramento funzionale è stato accompagnato dalla normalizzazione dei livelli ematici di tau fosforilata 217, un biomarcatore oggi utilizzato anche nella clinica umana per la diagnosi dell’Alzheimer tramite un semplice test del sangue.
Un cambio di paradigma
Nel loro insieme, questi risultati suggeriscono che ristabilire l’equilibrio energetico del cervello potrebbe permettere non solo di rallentare, ma di invertire la malattia, almeno nei modelli animali. La sfida ora è capire se questo approccio possa funzionare anche nei pazienti e come integrarlo con le strategie terapeutiche esistenti.
La strada dell’Alzheimer resta lunga e complessa. Ma forse, in futuro, potrebbe non essere più solo a senso unico.
Cover Foto di Kamil Kalkan su Unsplash.