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La sindrome di Down potrebbe condividere più aspetti di quanto si pensasse con alcune patologie neurodegenerative, come la malattia di Alzheimer e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). È quello che emerge da una nuova ricerca, pubblicata sulla rivista Cell Death and Disease e condotta presso la Temple University di Philadelphia. Lo studio ha, infatti, identificato nella sindrome di Down un meccanismo di morte neuronale, la necroptosi, già coinvolto in diverse patologie neurodegenerative. Si tratta di una forma di morte cellulare programmata caratterizzata da una forte componente infiammatoria, che può contribuire alla progressiva perdita dei neuroni e al declino cognitivo associato alla condizione. I risultati aggiungono, quindi, un nuovo tassello alla comprensione dei processi neurodegenerativi che caratterizzano la sindrome di Down e aprono la strada alla ricerca di nuovi bersagli terapeutici per proteggere le cellule nervose. Ne abbiamo parlato con il professor Domenico Praticò, autore dello studio, per capire meglio cosa significhi questa scoperta e quali prospettive apra per il futuro.
Sindrome di Down e neurodegenerazione
La sindrome di Down è una condizione genetica molto conosciuta, caratterizzata dalla presenza di una copia in più del cromosoma 21. Dal punto di vista clinico, questa anomalia si traduce in una serie di manifestazioni che interessano diversi organi e apparati. Tra questi, ci sono il cuore, il fegato e, naturalmente, il cervello. «Da molti anni sappiamo che alla base di numerose manifestazioni cliniche della sindrome di Down ci sono alterazioni dello sviluppo cerebrale. Sappiamo, per esempio, che durante lo sviluppo del cervello nelle persone con sindrome di Down si formano meno nuovi neuroni e che alcune cellule immature fanno più fatica a raggiungere le aree cerebrali in cui dovrebbero contribuire alla costruzione delle reti nervose. Inoltre, i neuroni sviluppano meno ramificazioni, attraverso cui comunicano con le altre cellule nervose. Di conseguenza, le sinapsi sono meno numerose e la rete di comunicazione del cervello risulta meno complessa. Questi cambiamenti contribuiscono a spiegare, almeno in parte, le difficoltà cognitive e il ritardo nello sviluppo intellettivo che possono emergere già nei primi anni di vita» spiega Praticò.
Oggi, grazie ai progressi della medicina, le persone con sindrome di Down vivono molto più a lungo rispetto al passato e raggiungono sempre più spesso i 40 o i 50 anni. Questo ha permesso di osservare aspetti che prima erano meno evidenti: «Diversi studi hanno mostrato che, con l'avanzare dell'età, molte persone con sindrome di Down sviluppano alterazioni cognitive molto simili a quelle osservate nella malattia di Alzheimer, caratterizzata da una progressiva perdita di neuroni. Fino a qualche tempo fa, si pensava che il minor numero di neuroni nella sindrome di Down fosse dovuto esclusivamente ad alterazioni dello sviluppo cerebrale. Gli studi post mortem hanno, però, rivelato un quadro più complesso: nel cervello delle persone con sindrome di Down sono stati osservati segni tipici della neurodegenerazione, come l'accumulo di proteine anomale (i depositi di beta-amiloide e i grovigli di proteina Tau), la perdita delle connessioni tra neuroni, uno stato di infiammazione e una vera e propria morte neuronale. Non c’è, quindi, soltanto un problema di sviluppo iniziale, ma anche un processo neurodegenerativo che si attiva nel corso della vita».
La necroptosi: il meccanismo di morte neuronale al centro della nuova scoperta
Per comprendere se esistesse davvero un processo di morte cellulare nelle persone con sindrome di Down e quale meccanismo vi fosse alla base, il gruppo di ricerca di Philadelphia ha utilizzato una combinazione di modelli sperimentali, tra cui un modello animale e modelli umani post mortem, in uno studio longitudinale, cioè prolungato nel tempo. I risultati hanno indicato come protagonista principale la necroptosi. «Per capire di cosa si tratta bisogna ricordare che le cellule possono morire attraverso diversi meccanismi: l'apoptosi è una morte cellulare programmata e ordinata, mentre la necrosi è un processo più rapido e caotico che provoca infiammazione. La necroptosi si colloca a metà strada tra questi due fenomeni, perché è una forma di morte cellulare programmata ma con caratteristiche simili alla necrosi. Una sorta di necrosi “programmata"», spiega Praticò. Questa modalità di morte cellulare è stata studiata negli ultimi anni in diverse patologie neurodegenerative, tra cui la malattia di Alzheimer, ma era già nota anche in altri contesti patologici. Può essere attivata, ad esempio, durante alcune infezioni virali oppure in presenza di processi infiammatori e immunitari particolarmente intensi. «La novità del nostro lavoro è aver dimostrato che questo meccanismo è attivo anche nel cervello delle persone con sindrome di Down», continua Praticò. «Non solo, attraverso i nostri esperimenti abbiamo dimostrato che il fenomeno interessa principalmente i neuroni e non altre cellule del sistema nervoso. Questo rappresenta un elemento importante della nostra scoperta, perché indica che sono proprio i neuroni a rispondere allo stimolo infiammatorio attivando questo specifico programma di morte cellulare».
Sindrome di Down e Alzheimer: un legame più complesso del previsto
Questa scoperta aggiunge, quindi, un nuovo tassello alla comprensione dei meccanismi che portano alla neurodegenerazione nella sindrome di Down. Oggi sappiamo che questa condizione condivide molti aspetti con la malattia di Alzheimer a insorgenza precoce, ma il legame tra le due è più complesso di quanto si pensasse. In passato, si riteneva che la presenza di una copia in più del cromosoma 21, che nelle persone con sindrome di Down porta ad avere tre copie anziché due del gene APP (Amyloid Precursor Protein), fosse sufficiente a spiegare lo sviluppo della patologia. Questo gene, infatti, produce la proteina precursore della beta-amiloide, che nell’Alzheimer tende ad accumularsi formando depositi anomali nel cervello. «Se fosse soltanto una questione di sovradosaggio del gene APP, tutte le persone con sindrome di Down svilupperebbero la malattia nello stesso modo. In realtà, osserviamo differenze nella progressione e nelle manifestazioni cliniche, segno che nel cervello entrano in gioco anche altri meccanismi biologici. L'identificazione della necroptosi come meccanismo di morte neuronale aggiunge, quindi, un nuovo elemento alla comprensione della neurodegenerazione. I nostri risultati mostrano che il problema non è soltanto legato alle alterazioni dello sviluppo cerebrale, ma anche a un processo patologico che si attiva nel corso della vita e porta alla progressiva perdita dei neuroni, contribuendo al declino cognitivo, fino alla demenza», spiega Praticò.
Colpire la necroptosi: verso nuovi approcci terapeutici
Il passo successivo di questa scoperta sarà capire se sia possibile intervenire sui meccanismi molecolari identificati e agire su di essi dal punto di vista terapeutico, come ci spiega il Prof. Praticò: «Abbiamo identificato alcune proteine chiave della necroptosi, come le chinasi RIPK1, RIPK3 e MLKL, che rappresentano potenziali bersagli terapeutici. Studi su modelli animali hanno mostrato che il blocco di questi mediatori può proteggere i neuroni dalla neurodegenerazione, indicando che non sono semplici spettatori, ma elementi centrali del processo. Esistono già molecole sperimentali in grado di inibire queste vie, come le necrostatine per RIPK1 e la necrosulfonamide per MLKL e, nel nostro laboratorio, stiamo valutando se il blocco farmacologico della necroptosi possa ridurre la morte neuronale e preservare le funzioni cognitive. Le possibili applicazioni non riguardano solo la sindrome di Down, perché la necroptosi è coinvolta anche in altre malattie neurodegenerative, come Alzheimer e SLA. Un'altra prospettiva interessante è il drug repurposing, cioè il riutilizzo di farmaci già esistenti: alcuni farmaci antitumorali, infatti, sembrano in grado di inibire queste stesse molecole e potrebbero essere valutati in futuro. Siamo però ancora nella fase preclinica e saranno necessari ulteriori studi prima di arrivare a possibili terapie». Restano, quindi, ancora alcune sfide da affrontare prima di arrivare a possibili trattamenti. Molte delle molecole coinvolte nella necroptosi sono presenti anche in altri tessuti, quindi sarà necessario sviluppare farmaci capaci di raggiungere selettivamente il cervello e definire il momento e il dosaggio più efficaci dell'intervento. «Nel frattempo, dati preliminari suggeriscono che anche interventi non farmacologici, come l'attività fisica regolare, potrebbero contribuire a modulare i marcatori della necroptosi, con vantaggi nella sindrome di Down, ma anche nelle altre malattie neurodegenerative», conclude Praticò.
Fonte:
- Vari, H.R., Praticò, D. Necroptosis in Down Syndrome. Cell Death Dis 17, 598 (2026).