Per oltre un secolo, la scienza si è interrogata sul motivo per cui alcuni ricordi svaniscono mentre altri durano per sempre. Uno studio preclinico condotto dalle scienziate e dagli scienziati dello Stowers Institute for Medical Research ha ora identificato il meccanismo che rende indimenticabile un momento fugace.
La ricerca, pubblicata su Proceedings of the National Academy of Sciences e guidata da Kausik Si, PhD, offre la prima prova diretta che il sistema nervoso può deliberatamente formare amiloidi per trasformare le esperienze sensoriali in ricordi duraturi.
«Volevo capire come fanno le proteine instabili a creare ricordi stabili», spiega Si. «Ora abbiamo la prova definitiva che esistono processi, all'interno del sistema nervoso, in grado di prendere una proteina e indurla a formare un amiloide in un momento molto specifico, in un luogo specifico e in risposta a un'esperienza specifica».
Questa scoperta potrebbe riscrivere i libri di testo e aprire nuove strade per trattare le malattie neurodegenerative legate agli amiloidi, come l'Alzheimer.
Oltre il paradigma: quando l'amiloide è "buono" e funzionale
Tradizionalmente, gli amiloidi sono associati a malattie neurodegenerative come Alzheimer, Huntington e Parkinson. Sono descritti come fibre proteiche patologiche, strettamente impacchettate e altamente stabili, che distruggono le cellule cerebrali cancellando i ricordi. Tuttavia, questa nuova ricerca ribalta completamente questa visione.
Lo studio del 2020 dello stesso laboratorio aveva già suggerito che gli amiloidi non sono sempre sottoprodotti dannosi e non regolati. I nuovi risultati, pubblicati su PNAS, dimostrano che gli amiloidi possono essere finemente controllati e fungere da veri e propri strumenti che il cervello utilizza per immagazzinare informazioni. In pratica, svelano per la prima volta un passaggio fondamentale nel processo di persistenza dei ricordi a lungo termine.
Il ruolo chiave della proteina Orb2
Nei moscerini della frutta (Drosophila melanogaster), una proteina simile ai prioni chiamata Orb2 (e la sua proteina correlata CPEB nei mammiferi) deve auto-assemblarsi a livello delle sinapsi per mantenere un ricordo. Orb2 appartiene a una classe di amiloidi non patologici, in cui la formazione dell'amiloide consente alla proteina di acquisire una nuova funzione.
La differenza cruciale tra un amiloide dannoso e uno utile, ipotizzano le ricercatrici e i ricercatori, potrebbe risiedere proprio nella regione di questo processo di assemblaggio da parte di altre proteine.
Funes: lo chaperone molecolare che orchestra la memoria
Per trovare il regolatore di Orb2, il team ha studiato una famiglia di chaperoni molecolari (proteine J-domain o JDP) che gestiscono il comportamento proteico nei neuroni. Utilizzando un modello di memoria associativa, le ricercatrici e i ricercatori hanno identificato uno chaperone precedentemente non caratterizzato, che hanno battezzato Funes.
«Ci siamo ispirati al racconto di Jorge Luis Borges 'Funes, o della memoria', in cui la memoria perfetta di un uomo ha un costo. Così abbiamo chiamato lo chaperone Funes», racconta Kyle Patton, PhD, primo autore dello studio.
Le ricercatrici e i ricercatori hanno scoperto Funes manipolando le concentrazioni di 30 diversi chaperoni nei centri della memoria dei moscerini. Hanno addestrato moscerini affamati ad associare un odore sgradevole a una ricompensa di zucchero. I moscerini con livelli aumentati di Funes mostravano una notevole capacità di ricordare l'associazione dopo 24 ore, un indicatore standard per la memoria a lungo termine.
Il meccanismo molecolare della formazione del ricordo
La scoperta più sorprendente è avvenuta a livello molecolare. Il team ha ingegnerizzato delle varianti di Funes in grado di legarsi a Orb2 ma non di innescarne la transizione in amiloide. In questi moscerini, la memoria a lungo termine non si formava. Questo ha dimostrato che Funes è un componente essenziale per la formazione della memoria.
In sintesi, il meccanismo è il seguente:
- un'esperienza sensoriale (come l'associazione odore-cibo) attiva lo chaperone Funes;
- Funes interagisce con la proteina Orb2;
- questa interazione induce un cambiamento conformazionale in Orb2, portandola a formare un amiloide fisiologico;
- questo amiloide, stabile e funzionale, agisce come deposito del ricordo a lungo termine a livello sinaptico.
«L'identificazione di Funes rivela una funzione inaspettata degli chaperoni molecolari: la promozione della formazione di amiloidi funzionali nel cervello per codificare la memoria», scrivono le autrici e gli autori.
Implicazioni per le malattie umane: dall'Alzheimer alla schizofrenia
Questa ricerca apre scenari inediti per la comprensione e la terapia di diverse patologie neurologiche.
Nuove prospettive per le malattie neurodegenerative
Scoprire che il cervello possiede strumenti per creare amiloidi "buoni" in modo controllato offre un nuovo punto di attacco contro gli amiloidi "cattivi" delle malattie.
«Scoprire questa proteina chaperone ci ha ora fornito una strada per affrontare le malattie amiloidi in modo inaspettato», afferma Kausik Si. «Potrebbe essere possibile attivare questi chaperoni e guidare gli amiloidi tossici a essere meno dannosi o, attivandoli, potremmo potenzialmente dotare il cervello di una maggiore capacità di formare amiloidi funzionali, sovrascrivendo l'intrusione degli amiloidi patogeni».
Un collegamento inaspettato con la schizofrenia
Durante lo screening, le scienziate e gli scienziati hanno fatto un'altra connessione sorprendente. Alcuni degli chaperoni che modulano la memoria, appartenenti alla stessa famiglia di Funes, sono risultati collegati a studi genetici sulla schizofrenia, una condizione che include deficit di memoria episodica.
«Se si osserva la versione umana di questi geni, sorprendentemente sono stati implicati negli studi di associazione genome-wide nella schizofrenia», spiega Patton, che però mette in guardia: «Non significa che la schizofrenia sia una 'malattia degli chaperoni', ma apre alla possibilità che possano essere fattori chiave».
Sebbene l'ortologo funzionale di Funes nei mammiferi sia ancora sconosciuto, questa scoperta suggerisce che gli chaperoni potrebbero essere mediatori nel modo in cui il cervello percepisce ed elabora il mondo esterno.
«In definitiva, gli chaperoni potrebbero permettere al cervello di percepire, elaborare o immagazzinare informazioni sul mondo esterno. E nelle malattie in cui non vediamo il mondo come realmente è, come la schizofrenia o il disturbo bipolare, possiamo immaginare che gli chaperoni giochino un ruolo», conclude Si.
Dall'incredibile semplicità di una lumaca alla complessità del cervello umano
Il percorso che ha portato a questa scoperta è iniziato più di 20 anni fa, quando Kausik Si scoprì l'esistenza di un amiloide funzionale nella lumaca di mare Aplysia, un sistema semplificato con soli 10.000 neuroni. Da lì, la ricerca si è estesa ad animali via via più complessi: moscerini della frutta (~150.000 neuroni), topi e infine modelli umani.
«È notevole che ora stiamo pensando a nuovi modi per curare le malattie umane, e tutto è iniziato studiando una lumaca di mare, un organismo che, rispetto a noi, è relativamente semplice», riflette Si.
L'ipotesi che questo meccanismo basato sugli amiloidi sia universale e si manifesti anche nel sistema nervoso dei vertebrati è ora più solida che mai. Lo studio non solo cambia la nostra comprensione della memoria, ma offre una nuova lente per osservare e curare alcune delle malattie più debilitanti del cervello umano.
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