Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell e Shimon Sakaguchi sono stati premiati il 6 ottobre con il Nobel per la Medicina grazie alla scoperta della tolleranza immunologica periferica, il meccanismo che impedisce al sistema immunitario di attaccare organi e tessuti propri.
Ogni giorno il sistema immunitario, come il più fedele dei guardiani, ci protegge da migliaia di microbi che cercano di penetrare le difese del corpo umano. Ma anche i migliori possono sbagliare: quando accade, a farne le spese sono tessuti e organi sani, che vengono scambiati per nemici e attaccati. Per fortuna, esiste la versione immunitaria di un corpo di guardia, formato da cellule-sentinella che tengono sotto controllo l’intero sistema, assicurandosi che non esageri e che sappia sempre distinguere tra “noi” e “loro”.
A svelarne l’esistenza e il funzionamento sono stati Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell e Shimon Sakaguchi, premiati a ottobre con il Nobel per la Medicina 2025. Le loro ricerche hanno rivelato il meccanismo della tolleranza immunologica periferica, la regola che impedisce al sistema immunitario di ribellarsi al proprio corpo.
Una scoperta che ha rivoluzionato l’immunologia moderna e acceso nuove speranze per le malattie autoimmuni, i tumori e i trapianti.
L’esame di maturità delle cellule T
Le cellule T del sistema immunitario apprendono la fondamentale distinzione tra “proprio” ed estraneo già nelle prime fasi della loro esistenza, che inizia come cellule staminali nel midollo osseo. Quasi subito, però, migrano verso il timo, una ghiandola situata nel torace, dove completano la loro maturazione imparando a riconoscere antigeni specifici e, soprattutto, a non colpire quelli “self”, o propri. Quelle che falliscono vengono eliminate: è la tolleranza centrale, una sorta di esame di maturità per le cellule T che si apprestano a lasciare il timo e iniziare la loro vita “da grandi”.
Ma come in tutti gli esami, anche qui si può “imbrogliare”: alcuni linfociti difettosi riescono comunque a superare il test e a circolare nel corpo, pronti a scatenare autoimmunità. È questo il principio delle malattie autoimmuni, come il diabete di tipo I, l’artrite reumatoide o la celiachia, in cui l’organismo attacca se stesso.
Per decenni si è creduto che il timo bastasse a mantenere la pace interna. Ma il sistema immunitario possiede anche un’altra risorsa, che agisce a distanza rimettendo in riga le cellule troppo “esuberanti” che popolano i tessuti periferici. E la sua scoperta, oggi premiata con il Nobel per la Medicina 2025, è avvenuta quando – in momenti diversi e sulle coste opposte del Pacifico – tre ricercatrici e ricercatori hanno messo insieme i tasselli che compongono la tolleranza immunologica periferica.
Le cellule Treg: i poliziotti del sistema immunitario
Negli anni ’80, mentre lavorava all’Aichi Cancer Center di Nagoya, Shimon Sakaguchi osservò un fenomeno curioso: i topi a cui veniva rimosso il timo nei primissimi giorni di vita sviluppavano una grave autoimmunità. Bastavano però pochi giorni di differenza perché questo non accadesse più.
Il ricercatore intuì che il sistema immunitario non si autoregolava soltanto eliminando le cellule “difettose” nel timo, ma anche attraverso un meccanismo di controllo attivo, affidato a un tipo di linfociti incaricati di calmare gli altri.
Dopo anni di esperimenti, nel 1995 Sakaguchi descrisse una nuova popolazione di cellule T, riconoscibili per la presenza del marcatore CD25, e le battezzò cellule T regolatorie (Treg). Come volanti di polizia, perlustrano ogni angolo dell’organismo e mantengono ordine e sicurezza: non attaccano, ma impediscono agli altri di attaccare troppo.
Nei topi in cui il timo veniva asportato troppo presto, le cellule Treg non avevano il tempo di formarsi e le cellule autoreattive già uscite dal timo erano libere di agire indisturbate.
Il tassello mancante: il gene Foxp3
Intanto, dall’altra parte del Pacifico, due ricercatori statunitensi – Mary Brunkow e Fred Ramsdell – erano alle prese con un mistero genetico. I due stavano studiando una linea di topi che, a causa di una mutazione, si ammalava gravemente e moriva giovane.
Sono noti come topi scurfy, che in inglese significa “squamoso”, perché nascevano con pelle desquamata e milza e linfonodi ingrossati. La loro morte precoce non era dovuta a un’infezione, ma a un problema immunitario: il loro sistema di difesa era totalmente incapace di distinguere tra “self” ed estraneo.
Brunkow e Ramsdell si misero così a caccia della mutazione responsabile, in un’epoca in cui sequenziare un gene richiedeva anni di lavoro. Dopo un paziente lavoro di mappatura, nel 2001 identificarono il colpevole: un gene fino ad allora sconosciuto, Foxp3, appartenente alla famiglia dei forkhead box (FOX), che regola l’attività di molti altri geni.
Quasi in parallelo, la ricercatrice e il ricercatore notarono che nei bambini affetti da una rara malattia autoimmune, la sindrome IPEX, comparivano mutazioni proprio in quel gene. Foxp3 era quindi un interruttore essenziale per mantenere sotto controllo il sistema immunitario, sia nei topi che negli esseri umani.
Un Nobel, tre ricercatori, un nuovo campo di ricerca
Perché la ricercatrice e i due ricercatori hanno vinto il Nobel insieme?
Quando Sakaguchi analizzò le sue cellule T regolatorie, scoprì che tutte condividevano un tratto comune: l’espressione del gene Foxp3. Era il tassello mancante che univa i tre percorsi di ricerca.
Foxp3 controlla lo sviluppo e la funzione delle Treg, le guardiane che impediscono al sistema immunitario di rivolgere le armi contro il proprio corpo.
La scoperta aprì un campo completamente nuovo: l’immunoregolazione. Da allora, le Treg sono diventate protagoniste di centinaia di studi, e il concetto di tolleranza periferica è entrato tra i principi fondamentali dell’immunologia moderna.
Le Treg in medicina
Capire come funzionano le Treg significa imparare a manipolare l’equilibrio tra attacco e difesa, una delle frontiere più promettenti della medicina.
Nei tumori, ad esempio, queste cellule spesso si accumulano attorno alla massa neoplastica, creando un vero e proprio scudo che impedisce al sistema immunitario di reagire. Bloccarle potrebbe rendere più efficaci le immunoterapie anticancro.
All’estremo opposto, nelle malattie autoimmuni o nei rigetti da trapianto, l’obiettivo è l’inverso: aumentare il numero o la funzionalità delle Treg per spegnere l’infiammazione. Alcuni studi clinici testano dosi mirate di interleuchina-2, una molecola capace di stimolare la loro crescita.
Ogni sistema di difesa rischia, prima o poi, di oltrepassare il limite. Ma grazie alle scoperte di Sakaguchi, Brunkow e Ramsdell, oggi sappiamo che esiste un meccanismo per arginare questo rischio e tenere a bada le cellule più “ribelli”.
Come una macchina lanciata a tutta velocità ha bisogno dei freni per restare in carreggiata, così il nostro sistema immunitario dispone di sistemi che modulano la sua forza, proteggendo l’organismo senza danneggiarlo – e che oggi possiamo imparare a manipolare per curare tumori e malattie autoimmuni.