Quando una bambina viene al mondo, le sue ovaie contengono già circa uno o due milioni di ovociti immaturi, racchiusi in minuscoli follicoli. Per anni rimangono silenziosi, ma a partire dalla pubertà, ogni mese un gruppo di follicoli si risveglia, uno soltanto completa la maturazione e rilascia un ovocita, mentre gli altri degenerano. È un processo che prosegue per decenni, accompagnato dalla produzione degli ormoni che regolano non solo la fertilità, ma anche il metabolismo, la salute delle ossa, il sistema cardiovascolare, il cervello e perfino il sistema immunitario.
Quando la riserva follicolare si esaurisce, arriva la menopausa. Da quel momento nessun follicolo riesce più a completare la maturazione e la secrezione di estrogeni diminuisce drasticamente. Per lungo tempo si è pensato che questo momento segnasse anche la fine della storia biologica, lasciando solo due piccoli organi ormai inattivi. Ma se invece non fosse così? Uno studio pubblicato su Molecular Human Reproduction suggerisce che dopo la menopausa le ovaie potrebbero non spegnersi affatto, ma solo “cambiare mestiere”.
Menopausa, oltre la fine della vita fertile
Le ovaie sono molto più del luogo in cui maturano gli ovociti. Durante la vita fertile funzionano come sofisticate ghiandole endocrine, producendo estrogeni, progesterone e numerose altre molecole di segnalazione che regolano non solo il ciclo mestruale, ma anche la densità delle ossa, l'elasticità dei vasi sanguigni, la distribuzione del grasso corporeo, alcuni circuiti cerebrali coinvolti nell'umore e nella memoria e perfino il funzionamento del sistema immunitario.
Con la menopausa questa complessa attività endocrina si riduce drasticamente. Per circa tre donne su quattro la transizione è accompagnata da vampate di calore e sudorazioni notturne; in una su quattro questi sintomi sono abbastanza intensi da compromettere il sonno, la qualità della vita e le attività quotidiane. Sul lungo periodo, la diminuzione degli estrogeni si associa inoltre a un aumento del rischio di osteoporosi, malattie cardiovascolari, alterazioni metaboliche e perdita della massa muscolare.
Pochissime specie – gli esseri umani e alcune balene odontocete – continuano a vivere per molti decenni dopo aver perso la capacità riproduttiva. Questa particolarità ha alimentato numerose ipotesi, dalla celebre grandmother hypothesis, secondo cui le donne anziane aumenterebbero il successo riproduttivo della famiglia aiutando figli e nipoti, fino a spiegazioni che vedono nella menopausa un modo per evitare i rischi di gravidanze tardive.
Quasi tutte queste teorie, però, danno per scontato che l'ovaio abbia ormai concluso la propria funzione. E se invece la menopausa non rappresentasse la fine dell'attività ovarica, ma la sua trasformazione?
A caccia di cellule “zombie” nelle ovaie
L'idea nasce quasi per caso. Francesca Duncan, biologa della riproduzione della Northwestern University, partecipava a un grande programma del National Institutes of Health dedicato alla senescenza cellulare, uno dei temi più caldi della biologia dell'invecchiamento.
Le cellule senescenti, soprannominate anche "cellule zombie", sono cellule che hanno smesso di dividersi ma resistono ai normali meccanismi di eliminazione. Invece di scomparire, rimangono nei tessuti e secernono un cocktail di citochine, fattori di crescita e molecole infiammatorie, noto come senescence-associated secretory phenotype (SASP), che può alterare il comportamento e la comunicazione delle cellule circostanti, contribuendo al declino dei tessuti con l'età.
Duncan voleva capire dove si accumulassero queste cellule nelle ovaie umane. Ottenere campioni di ovaie sane da donne giovani è però praticamente impossibile, così il gruppo ha studiato tessuti prelevati da donne tra i 50 e i 75 anni in post-menopausa sottoposte a interventi chirurgici per altre indicazioni.
Durante queste analisi emerse però un risultato inatteso. Il profilo delle proteine prodotte dall'ovaio non era immobile, come ci si aspetterebbe in un organo biologicamente inattivo, ma continuava a cambiare con l'età.
Le ovaie dopo la menopausa
Le ricercatrici e i ricercatori hanno deciso di approfondire la questione utilizzando un modello murino. Sebbene questi animali non sperimentino una menopausa identica a quella umana, anche nelle loro femmine anziane la funzione riproduttiva si esaurisce.
Le ricercatrici e i ricercatori hanno raccolto ovaie da animali giovani, alla fine della vita fertile e ormai post-riproduttivi. Su una delle due ovaie di ciascun animale hanno eseguito il sequenziamento dell'RNA, per identificare quali geni fossero attivi; sull'altra hanno effettuato analisi istologiche e microscopiche per osservare la composizione cellulare e il grado di fibrosi del tessuto. Come previsto, con l'età diminuivano drasticamente i segnali associati alla produzione di ovociti e ormoni steroidei.
Le ovaie anziane, però, risultavano anche progressivamente infiltrate da cellule immunitarie – macrofagi, linfociti e altre popolazioni – mentre aumentava l'attività di geni coinvolti nella produzione di citochine e altre molecole pro-infiammatorie potenzialmente destinate a entrare nel circolo sanguigno. In altre parole, il tessuto ovarico sembrava trasformarsi da organo riproduttivo a possibile centro di attività immunitaria.
Cosa significa per la medicina di genere?
È ancora presto per dire quale sia il significato biologico di questa trasformazione. Le cellule immunitarie potrebbero semplicemente accumularsi in un organo che invecchia, senza alcuna funzione particolare. Ma esiste anche l’ipotesi che l'ovaio si trasformi in un nuovo centro di comunicazione con il resto dell'organismo, contribuendo a modulare il sistema immunitario anche dopo la fine della fertilità.
Se questa seconda ipotesi fosse confermata, potrebbe aiutare a spiegare uno dei paradossi della medicina di genere: le donne vivono mediamente più a lungo degli uomini, ma dopo la menopausa sviluppano con maggiore frequenza osteoporosi, malattie cardiovascolari, sindromi metaboliche e numerose condizioni infiammatorie croniche. Finora gran parte di questi cambiamenti è stata attribuita alla brusca caduta degli estrogeni, ma potrebbe non essere l’unica spiegazione. Se l'ovaio continuasse a produrre segnali immunitari o molecole infiammatorie, potrebbe diventare uno degli attori dell'inflammaging, quello stato di infiammazione cronica di basso grado oggi considerato uno dei principali motori biologici dell'invecchiamento.
Saranno necessari studi che dimostrino se queste molecole raggiungano davvero altri organi e se modificarne l'attività possa migliorare la salute delle donne. Se fosse così, la menopausa non segnerebbe la fine della vita biologica dell'ovaio, ma sarebbe semplicemente l'inizio del suo secondo atto.
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