È una storia che in biologia si ripete spesso: dalla scoperta di una nuova molecola o componente cellulare, passano anni, addirittura decenni, prima che se ne comprenda la funzione.
È successo con il DNA non codificante, ribattezzato ingiustamente junk DNA, “DNA spazzatura”, e con gli esosomi, inizialmente scambiati per detriti, quando invece sono vescicole di grasso che funzionano come messaggeri intercellulari.
Anche quando i ricercatori scoprirono gli RNA circolari (circRNA), nel lontano 1976, inizialmente li considerarono una curiosità biologica di scarsa importanza, probabilmente un sottoprodotto derivato da un errore nello splicing dell’RNA.
Sono solo pochi anni che si sta esplorando il loro potenziale, sulla scia del grande successo dei vaccini anti-Covid, che hanno spinto l’intero settore dell’RNA verso una rapida crescita.
Oggi i circRNA, dopo essere rimasti per anni all’ombra del più famoso RNA messaggero, promettono di tracciare una nuova frontiera nella lotta contro il cancro e le malattie infettive, grazie alla loro straordinaria stabilità e resistenza alla degradazione e alle numerose funzioni biologiche che solo ora stiamo iniziando a scoprire.
Uno studio della Flinders University pubblicato su Nature Reviews Cancer fa il punto su questa nuova tecnologia.
Vantaggi e limiti dei vaccini a RNA
La tecnologia dei vaccini a RNA è solo apparentemente rivoluzionaria: gli studi sono iniziati circa 30 anni prima della comparsa del Covid. La pandemia, però, ha dimostrato che questi vaccini sono efficaci e sicuri per milioni di persone, imprimendo una forte accelerazione a un settore che fino a pochi anni fa era considerato “di nicchia”.
Il grande vantaggio, durante il Covid, è stata la velocità di produzione: mentre i vaccini tradizionali a base di proteine o di forme attenuate del patogeno richiedono mesi, se non anni, per essere sviluppati, i vaccini genetici possono essere progettati e prodotti in poche settimane.
Ma nonostante il successo di questi anni, i vaccini a RNA presentano ancora delle sfide, come la stabilità a lungo termine e le esigenze di produzione e trasporto. L’RNA, nella sua forma lineare, rimane stabile solo a bassissime temperature (-80°C) e all’interno della cellula viene rapidamente degradato.
CircRNA: vaccini di nuova generazione?
Scoperti oltre 40 anni fa, solo di recente si è iniziato a comprendere il potenziale degli RNA circolari nel superare alcune delle sfide che ancora limitano l’uso dell’RNA.
I circRNA sono infatti molto più stabili della molecola lineare, perché formano una struttura a cerchio chiuso che non presenta estremità libere – le più suscettibili alla degradazione enzimatica. Questa stabilità rappresenta un vantaggio unico, perché permette loro di persistere più a lungo nelle cellule ed esercitare i loro effetti per un tempo prolungato.
I vaccini a base di circRNA potrebbero essere teoricamente migliori di quelli a mRNA, perché le proteine verrebbero prodotte per un tempo più lungo stimolando la produzione di un maggior numero di anticorpi. Sarebbero inoltre più stabili a temperatura ambiente, semplificando le operazione di conservazione e trasporto.
CircRNA nel cancro
Quanto detto sui circRNA vale non solo per i vaccini contro le malattie infettive, ma anche per quelli contro il cancro. «I circRNA naturali possono essere utilizzati per indurre una risposta immunitaria in grado di eliminare le cellule tumorali, imitando il modo in cui il vaccino sintetico contro il COVID-19 agisce per colpire il virus.», spiegano le ricercatrici e i ricercatori.
Oggi, sono stati identificati migliaia di circRNA, molti dei quali giocano ruoli cruciali nella regolazione dell’espressione genica e nella modulazione della risposta immunitaria.
Lo studio della Flinders University ha dimostrato che i circRNA sono presenti addirittura in quantità superiori rispetto ad altri RNA e sono coinvolti in ogni fase dello sviluppo del cancro, dalla mutazione iniziale alla metastasi, fino alla resistenza alla chemioterapia. Questo li rende un potenziale bersaglio per nuove terapie antitumorali.
Applicazioni alternative dei circRNA
I circRNA offrono anche altre applicazioni terapeutiche nel campo dell’oncologia (e non solo).
Possono essere rilevati in fluidi corporei come il sangue, e questo li rende strumenti eccellenti per la diagnosi precoce del cancro attraverso biopsie liquide, prima che sia visibile attraverso tecniche di imaging come la risonanza magnetica.
Sono anche in grado di modulare l’attività di altre molecole all’interno delle cellule, ad esempio legandosi ai trascritti genici e bloccandone l’espressione oppure agendo come “spugne molecolari” che sequestrano microRNA e proteine, eliminandoli dall’ambiente cellulare.
La loro stabilità e la capacità di intrappolare altre molecole li rendono anche vettori ideali per il trasporto di agenti terapeutici all’interno delle cellule.
Infine, è stato dimostrato che i circRNA sintetici con un preciso arrangiamento conformazionale – gli aptameri – possono agire come anticorpi e legarsi con elevata affinità a un bersaglio molecolare.
Studi clinici e futuro dei circRNA
Il rapido progresso delle tecnologie a RNA, dai vaccini anti-Covid-19 alle terapie basate sui circRNA, sta ridisegnando il futuro della medicina, un futuro ormai prossimo.
Lo scorso anno, la biotech Moderna ha annunciato che il primo vaccino a base di RNA contro il cancro, le malattie autoimmuni e le malattie cardiovascolari raggiungerà il mercato entro il 2030.
Nei prossimi decenni, le novità in arrivo da questo settore potrebbero essere dirompenti e i circRNA dopo tanti anni trascorsi nell’ombra, potrebbero avere un ruolo da protagonisti. Le ricercatrici e i ricercatori sono fiduciose e fiduciosi: «Comprendendo le funzioni specifiche dei circRNA in ogni fase del cancro, speriamo di sfruttarli nella lotta contro la malattia, aprendo la strada a sviluppi diagnostici e terapeutici innovativi che potrebbero trasformare per sempre il panorama dell’oncologia.»
