Quando, nel 2018, un bambino di 4 anni con una forma aggressiva di leucemia venne trattato per la prima volta con cellule CAR-T all’Ospedale Bambino Gesù di Roma, fu l’inizio di una rivoluzione.
Un nuovo tipo di immunoterapia restituiva la speranza a pazienti che non avevano più alternative terapeutiche.
All’epoca, però, il potenziale delle CAR-T era limitato a un ristretto gruppo di tumori del sangue. Oggi, a pochi anni di distanza, la stessa tecnologia si prepara a colpire anche i tumori solidi, notoriamente più resistenti.
L’Italia, che conta ben 31 centri autorizzati alla somministrazione di CAR-T, è ancora una volta protagonista.
Un gruppo di ricercatrici e di ricercatori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele ha appena pubblicato su Science Translational Medicine uno studio che apre la strada a una nuova strategia contro le metastasi epatiche del tumore al colon-retto, una delle forme più letali di cancro. Si tratta di cellule CAR-T progettate per riconoscere una proteina tumorale, la caderina-17 (CDH17), assente nei tessuti sani.
I risultati – ottenuti in modelli preclinici e su tessuti derivati da pazienti – sono promettenti: le cellule CAR-T eliminano il tumore senza intaccare i tessuti normali.
Cancro al colon-retto: la sfida delle metastasi
Con circa 50.000 nuovi casi ogni anno, il tumore del colon-retto è il più diagnosticato in Italia. Le campagne di screening hanno migliorato la diagnosi precoce, e quindi anche la sopravvivenza: oggi il 65% degli uomini e il 66% delle donne colpiti da questa malattia risultano in vita a cinque anni dalla diagnosi. Le metastasi epatiche restano, però, la principale causa di morte e colpiscono fino al 70% dei pazienti nel corso della malattia.
In questi casi le opzioni terapeutiche sono limitate: la chirurgia è riservata a pochi e la chemioterapia offre benefici parziali e temporanei. Anche l’immunoterapia, il nuovo pilastro della lotta al cancro, ha avuto finora risultati modesti.
La sopravvivenza a cinque anni, in presenza di metastasi, resta purtroppo molto bassa: 0-3% senza trattamento, mentre con la resezione chirurgica può raggiungere il 49%.
CAR-T: cellule armate contro il cancro
Nei casi in cui le tecniche tradizionali non sono sufficienti, la terapia a base di cellule CAR-T rappresenta un’alternativa promettente.
Le cellule CAR-T sono linfociti T del sistema immunitario prelevati dal paziente e modificati in laboratorio per esprimere un recettore chimerico (CAR, da Chimeric Antigen Receptor) capace di riconoscere una proteina bersaglio presente sulle cellule tumorali. Una volta reinfuse, queste cellule rintracciano il tumore e lo attaccano.
Nei tumori del sangue, come leucemie e linfomi, le CAR-T hanno avuto un successo straordinario. Nei tumori solidi, invece, il quadro è più complesso: le cellule devono penetrare un tessuto tumorale denso, sopravvivere a un ambiente immunosoppressivo e, soprattutto, evitare di colpire tessuti sani che potrebbero esprimere la stessa proteina bersaglio. Il rischio di effetti collaterali gravi ha finora frenato molte sperimentazioni.
Le sperimentazioni italiane
Negli ultimi anni, l’Italia ha assunto un ruolo di primo piano nella corsa per estendere l’efficacia delle CAR-T anche ai tumori solidi. All’Ospedale Bambino Gesù, una terapia CAR-T ha mostrato risultati incoraggianti contro il neuroblastoma, con risposte cliniche in oltre il 60% dei bambini trattati.
Sono in corso studi anche sul tumore ovarico e su quello al seno, mentre nuove strategie – come la somministrazione diretta delle cellule nel tumore o le CAR-T “in vivo”, prodotte direttamente nel corpo del paziente – mirano a superare le barriere imposte dall’ambiente tumorale.
Un nuovo bersaglio per le cellule CAR-T
Nel nuovo studio del San Raffaele, coordinato dalla dottoressa Monica Casucci, le ricercatrici e i ricercatori hanno individuato nella caderina-17 (CDH17) una proteina espressa in grandi quantità sulle cellule tumorali del colon-retto, ma inaccessibile nei tessuti sani.
Una sorta di firma molecolare ideale per guidare le CAR-T al bersaglio, riducendo il rischio di effetti collaterali.
Il team ha creato CAR-T specifiche contro CDH17 e le ha testate in diversi modelli preclinici: nei topi e su tessuti umani derivati da pazienti. Questo è stato possibile grazie ai campioni donati da pazienti che hanno partecipato al progetto, offrendo alla ricerca materiale biologico prezioso.
I risultati mostrano che le cellule CAR-T riescono a bloccare la crescita tumorale senza intaccare i tessuti normali.
Verso la clinica (e oltre)
Il prossimo obiettivo sarà avviare uno studio clinico di fase 1/2 per valutare sicurezza ed efficacia sull’uomo. Il progetto ha potuto contare sulla biobanca dell’Ospedale San Raffaele, che raccoglie campioni biologici di alta qualità, e si inserisce in un programma di ricerca iniziato sei anni fa, finanziato attraverso il 5x1000, con il sostegno della Fondazione AIRC e di enti nazionali e internazionali.
La speranza è che, in futuro, questa terapia possa essere estesa anche ad altri tumori che esprimono CDH17, come quelli dello stomaco o i tumori neuroendocrini.