Drew, un ragazzo oggi ventenne, è stato colpito da glioma intrinseco diffuso del ponte (DIPG), uno dei tumori cerebrali più letali, all’età di 16 anni. Il suo destino, come quello di tanti altri bambini e giovani adulti colpiti da questo tumore, sembrava segnato: non esiste una chemioterapia efficace né può essere rimosso chirurgicamente, l’unica opzione è la radioterapia, che può solo rallentare temporaneamente la progressione del tumore.
I pazienti sopravvivono in media solo un anno, ma Drew è ancora vivo dopo 4 anni, e il suo tumore è completamente guarito.
Drew ha partecipato insieme ad altri 12 pazienti a uno studio pionieristico che ha dimostrato per la prima volta l’efficacia delle cellule CAR-T contro il DIPG. Un risultato che ha sorpreso medici e ricercatori, destinato probabilmente a non rimanere un caso isolato.
I risultati, pubblicati sulla rivista Nature, mostrano che questa terapia avanzata non solo ha ridotto il volume dei tumori, ma ha anche migliorato significativamente la qualità di vita dei pazienti, ripristinando funzioni neurologiche compromesse. Nel caso “eccezionale” di Drew, ha eliminato completamente ogni traccia di un tumore precedentemente considerato incurabile.
Cosa sono le CAR-T e perché sono rivoluzionarie
I tumori, in particolare quelli che formano masse solide, possono essere paragonati a fortezze difficili da espugnare, che richiedono soldati altamente specializzati per affrontare l’assedio con qualche possibilità di successo.
Questi “soldati” sono le cellule CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cells), un tipo di linfociti T prelevati dal paziente e geneticamente modificati in laboratorio per esprimere un recettore artificiale chiamato CAR diretto contro una proteina, o antigene, espressa dal tumore. Questo recettore consente alle cellule T di riconoscere e colpire specificamente le cellule tumorali.
La terapia CAR-T è stata approvata nel 2017 per trattare alcune forme di tumori del sangue, come la leucemia linfoblastica acuta e il linfoma diffuso a grandi cellule B. In questi casi, i risultati sono stati straordinari, con remissioni complete in pazienti che altrimenti sarebbero stati destinati a un esito fatale.
La sfida dei CAR-T per i tumori solidi
Sull’onda del successo nei tumori ematologici, i ricercatori hanno esteso l’uso delle cellule CAR-T anche ai tumori solidi, ma finora i risultati sono stati inferiori alle aspettative. Queste cellule incontrano difficoltà a penetrare nella massa tumorale e, una volta dentro, devono affrontare un microambiente ostile e immunosoppressivo, creato dai tumori solidi per eludere le difese immunitarie.
Un ulteriore ostacolo è rappresentato dalla necessità di individuare un bersaglio molecolare specifico per i CAR-T, un compito complicato dalla grande varietà di antigeni espressi dai tumori solidi. Inoltre, il paziente è più a rischio di sviluppare effetti collaterali legati all’infiammazione dei tessuti sani circostanti.
Glioma: un tumore senza cura
I gliomi diffusi della linea mediana sono tumori maligni rari ma altamente aggressivi che colpiscono prevalentemente bambini e giovani adulti. In Europa si stimano circa 1.000 nuovi casi all’anno, di cui circa 150 in Italia. La sopravvivenza mediana è di circa un anno e, per il sottotipo DIPG (localizzato nel tronco encefalico), il tasso di sopravvivenza a cinque anni è inferiore all’1%. Questi tumori non possono essere rimossi chirurgicamente a causa della loro infiltrazione in strutture neurologiche essenziali, e non esistono trattamenti farmacologici efficaci. L’unica opzione disponibile, la radioterapia, offre un beneficio temporaneo.
Nelle fasi avanzate, i pazienti possono sviluppare paralisi, perdita di capacità motorie e sensoriali, difficoltà a parlare e deglutire, dolori neuropatici e incontinenza.
CAR-T contro il glioma: lo studio clinico
Il trial clinico, condotto dalla Stanford Medicine, ha coinvolto 13 pazienti affetti da DIPG o da gliomi diffusi della linea mediana spinale. Dieci di loro avevano il DIPG, con un’età mediana di 15 anni. Lo studio aveva un duplice obiettivo: testare la sicurezza della terapia e iniziare a valutare i benefici clinici.
Le cellule CAR-T utilizzate in questo studio sono state progettate per colpire GD2, un antigene presente in abbondanza sulle cellule tumorali del DIPG. Prima di ricevere le cellule, i pazienti sono stati sottoposti a una chemioterapia di preparazione per permettere ai linfociti T modificati di espandersi e attivarsi nell’organismo ospite senza essere attaccati dal sistema immunitario.
Dopo la somministrazione endovenosa delle cellule CAR-T, tutti i partecipanti hanno sviluppato un certo grado di sindrome da rilascio di citochine, nota anche come “tempesta di citochine”, un noto effetto collaterale delle terapie immunologiche, con sintomi come febbre e ipotensione. Il team ha testato due dosaggi di cellule CAR-T, determinando che la dose più bassa era più sicura, poiché associata a effetti collaterali meno gravi.
Risultati oltre le aspettative
Quando lo studio è iniziato, le ricercatrici e i ricercatori erano incerte e incerti sul possibile esito del trattamento, nonostante i risultati promettenti ottenuti nei modelli preclinici su roditori. Anche se l’infusione di cellule CAR-T avesse ridotto il volume tumorale, non era chiaro se questo si sarebbe tradotto in un miglioramento dei sintomi, ovvero nella loro “reversibilità”.
Invece, i risultati hanno superato le aspettative: su 11 partecipanti, nove hanno riportato benefici significativi, inclusa una riduzione del volume tumorale. Nei quattro casi di maggiore successo, il tumore si è ridotto rispettivamente del 52%, 54%, 91% e 100%. Parallelamente, molti pazienti hanno iniziato a recuperare funzioni perse, come la capacità di camminare, e sintomi debilitanti come paralisi e incontinenza sono migliorati o regrediti.
Questi nove pazienti hanno ricevuto ulteriori infusioni di cellule CAR-T direttamente nel liquido cerebrospinale, un metodo che ha mostrato un profilo di sicurezza migliore rispetto alla somministrazione endovenosa. La sopravvivenza mediana dei partecipanti è stata di 20,6 mesi dalla diagnosi, con due pazienti che hanno superato i 30 mesi e uno, Drew, ancora in vita a quattro anni dalla diagnosi di DIPG.
Prospettive future
La lotta contro un tumore è spesso una corsa contro il tempo, soprattutto nel caso dei gliomi che hanno una progressione estremamente rapida e aggressiva. Per offrire ai CAR-T il “tempo” necessario per attaccare efficacemente il tumore, le ricercatrici e i ricercatori stanno sviluppando strategie mirate a rallentarne la crescita e ottimizzare la terapia.
Recentemente, questo trattamento innovativo ha ottenuto dalla FDA la designazione di Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT), un riconoscimento che accelera il processo di approvazione, portando nuove speranze per i pazienti con DIPG e altre forme di tumori solidi.
Intanto, Drew, il primo paziente ad avere una risposta completa al trattamento con cellule CAR-T per questo tipo di tumore, è riuscito a diplomarsi, iscriversi al college e riprendere a camminare e correre. Oggi può pianificare il suo futuro, con il sogno di diventare un esperto in conservazione e rewilding delle aree naturali.
I risultati ottenuti suggeriscono che Drew potrebbe essere solo il primo di molti pazienti a beneficiare di questa terapia rivoluzionaria.
