Quando si arriva alla diagnosi di un tumore del pancreas, il tempo diventa una risorsa preziosa. La malattia viene spesso scoperta quando è già avanzata e, una volta esaurite le prime linee di trattamento, le possibilità di intervenire efficacemente si restringono rapidamente. Nel carcinoma pancreatico metastatico, quindi, anche pochi mesi possono fare una grande differenza.
Un nuovo farmaco a bersaglio molecolare approvato dalla FDA, daraxonrasib, ha portato la sopravvivenza globale mediana a 13,2 mesi, contro i 6,7 mesi della chemioterapia in uno studio clinico di Fase 3 che ha coinvolto 500 pazienti.
Una differenza di circa sei mesi e mezzo in una malattia in cui ogni mese conta, insieme a un maggiore tempo senza progressione e a un più lento peggioramento della qualità di vita.
Sei mesi possono sembrare pochi, ma è proprio così che la ricerca sta cercando di cambiare il destino del tumore pancreatico: un mese alla volta, un trattamento alla volta. L'obiettivo è riuscire a controllare la malattia sempre più a lungo, fino a renderla potenzialmente una condizione cronica con cui convivere per anni.
Un tumore ancora difficile da curare
La maggior parte dei casi di tumore al pancreas è costituita dall'adenocarcinoma duttale (PDAC), che rappresenta circa il 90-95% di tutte le neoplasie maligne della ghiandola e nasce dalle cellule che rivestono i dotti pancreatici.
In Italia nel 2024 sono stati stimati 13.585 nuovi casi e la sopravvivenza a cinque anni resta appena dell'11% negli uomini e del 12% nelle donne, la più bassa tra i principali tumori.
Una delle ragioni è che il tumore pancreatico viene spesso diagnosticato tardi. Nelle fasi iniziali, può non dare sintomi specifici e quando compaiono le manifestazioni della malattia, il tumore può essere già localmente esteso o avere formato metastasi.
A questo si aggiungono caratteristiche biologiche che lo rendono particolarmente difficile da trattare: il tumore è circondato da uno stroma molto denso che ostacola la penetrazione dei farmaci e presenta un microambiente fortemente immunosoppressivo, capace di limitare l'attività del sistema immunitario.
La chirurgia, associata alla chemioterapia, è l'unico trattamento con un potenziale curativo, ma il rischio di recidiva dopo l'intervento rimane elevato. Nei tumori localmente avanzati o metastatici si ricorre soprattutto alla chemioterapia, mentre le terapie mirate sono applicabili solo a sottogruppi molecolari selezionati.
RAS, il motore del tumore
Più del 90% dei PDAC presenta alterazioni oncogeniche della via RAS.
Le proteine della famiglia RAS (KRAS, NRAS e HRAS) funzionano come interruttori molecolari che regolano segnali coinvolti nella crescita e nella sopravvivenza delle cellule. Quando vengono alterate, possono rimanere attive e spingere continuamente la cellula tumorale a proliferare.
RAS è stato per decenni uno dei bersagli più difficili della farmacologia oncologica, perché la sua struttura offre poche superfici facilmente sfruttabili dai farmaci. Questa proteina, tuttavia, interagisce con varie molecole che ne regolano l’attività; perciò, per molto tempo, si è cercato soprattutto di bloccare le proteine a monte e a valle della via di segnalazione di RAS, ma i risultati nel carcinoma pancreatico sono stati limitati.
Più di recente, sono stati sviluppati degli inibitori che colpiscono direttamente la proteina KRAS, ma funzionano solo per la mutazione G12C, che non è quella dominante nel tumore pancreatico, dove sono più frequenti altre alterazioni, tra cui G12D, G12V e G12R.
RASolute 302: i risultati dello studio clinico
Daraxonrasib, la nuova molecola approvata dall’FDA, nasce da un approccio diverso. È un inibitore multiselettivo di RAS, cioè non è progettato per colpire soltanto una singola variante, ma per intervenire su un ventaglio molto più ampio delle mutazioni RAS.
L'efficacia di daraxonrasib è stata valutata nello studio di Fase 3 RASolute 302, pubblicato sul New England Journal of Medicine nel maggio 2026.
Lo studio ha coinvolto 500 pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico la cui malattia era progredita dopo una precedente linea di terapia sistemica. I pazienti sono stati assegnati casualmente a ricevere daraxonrasib oppure una chemioterapia scelta dal medico. I due principali endpoint erano la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione.
Il risultato più evidente riguarda la sopravvivenza globale. Nella popolazione complessiva, la mediana è stata di 13,2 mesi con daraxonrasib contro 6,7 mesi con la chemioterapia. In altre parole, nel periodo osservato il rischio relativo di morte è risultato circa il 60% più basso nel gruppo trattato con daraxonrasib. Anche la progressione della malattia è stata ritardata: la mediana è stata di 7,2 mesi contro 3,6 mesi.
Il beneficio non riguarda soltanto la durata della vita. Nel trial, anche il tempo prima del peggioramento del dolore e della qualità di vita è risultato più lungo con daraxonrasib.
Il trattamento comporta effetti collaterali, come rash, diarrea, nausea, vomito, stanchezza, dolore addominale e riduzione dell'appetito. Tuttavia, gli eventi avversi di grado 3 o superiore si sono manifestati in una percentuale lievemente inferiore nei pazienti trattati con daraxonrasib (61,8%) rispetto a quelli sottoposti a chemioterapia (69,6%). Solo l’1,2% dei primi ha interrotto il trattamento per tossicità, contro l’11,2% dei secondi.
FDA accelera l’approvazione
Sulla base di questi dati, il 26 agosto 2026 la Food and Drug Administration statunitense ha approvato daraxonrasib con il nome commerciale di Rasonque per gli adulti con adenocarcinoma pancreatico metastatico che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica oppure che non sono candidabili a una terapia sistemica combinata.
Il farmaco aveva ricevuto tre importanti designazioni regolatorie che ne hanno accelerato l’approvazione, senza però abbassare gli standard scientifici richiesti.
La designazione “Breakthrough Therapy” viene utilizzata per farmaci destinati a malattie gravi o potenzialmente letali quando i dati clinici preliminari indicano la possibilità di un miglioramento sostanziale rispetto alle terapie disponibili.
La designazione “Orphan Drug” riguarda invece farmaci sviluppati per malattie o condizioni rare secondo i criteri statunitensi e offre una serie di incentivi allo sviluppo
Infine, la Priority Review significa che la FDA si impegna a completare la revisione della domanda in un periodo più breve rispetto alla procedura ordinaria: sei mesi anziché dieci.
Verso un tumore più curabile?
Daraxonrasib non è l'unica nuova strada esplorata contro il tumore pancreatico. Alcuni mesi fa all’American Association for Cancer Research (ASCO) sono stati presentati i dati preliminari di uno studio di Fase 1 su un vaccino a mRNA personalizzato che sfrutta le mutazioni specifiche del tumore di ciascun paziente per stimolare una risposta immunitaria contro le cellule cancerose.
La ricerca si sta muovendo anche su altri fronti: nuovi inibitori di KRAS, combinazioni tra farmaci mirati e immunoterapia, terapie cellulari e strategie per modificare il microambiente del tumore, tradizionalmente poco accessibile ai farmaci e ostile alla risposta immunitaria.
Nessuna di queste strategie rappresenta ancora una soluzione definitiva, ma l'obiettivo è intervenire contemporaneamente sui diversi meccanismi che rendono il carcinoma pancreatico così resistente ai trattamenti.
La sfida, adesso, sarà capire se l'inibizione di RAS potrà essere efficace anche nelle fasi più precoci della malattia, quando esiste ancora una concreta possibilità di guarigione.
Cover Foto di julien Tromeur su Unsplash.